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發(fā)展歷史

1953年，瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗(yàn)顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進(jìn)一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時(shí)，聯(lián)邦德國（西德）藥廠格蘭泰（ Grünenthal GmbH ）開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的害喜等妊娠反應(yīng)，1957年10月反應(yīng)停正式投放歐洲市場，不久進(jìn)入日本市場，由大日本制藥（現(xiàn)在的大日本住友制藥）生產(chǎn)。在此后的不到一年內(nèi)，反應(yīng)停風(fēng)靡歐洲、日本、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。然而在美國，反應(yīng)停遇到了美國食品藥品監(jiān)督管理局冗長而繁瑣的市場準(zhǔn)入調(diào)查，包括弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey）在內(nèi)的FDA官員認(rèn)為，沙利度胺的動物實(shí)驗(yàn)獲得的藥理活性和人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果有極大差異，由動物實(shí)驗(yàn)獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并不可靠，最終沙利度胺沒有獲得機(jī)會進(jìn)入美國市場。

1960年，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒畸形比率異常升高，當(dāng)這一數(shù)據(jù)引起大多數(shù)人注意之后，有學(xué)者展開了流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的銷售量呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，遂對反應(yīng)停的安全性產(chǎn)生懷疑，之后的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強(qiáng)的致畸性。1961年11月格蘭泰撤回聯(lián)邦德國市場上所有反應(yīng)停，不久其他國家也停止了反應(yīng)停的銷售，期間由于沙利度胺有萬余名畸形胎兒出生。由于這一事件，格蘭泰支付了1.1億西德馬克的賠償。這一事件被稱作反應(yīng)停事件，該事件讓科學(xué)界意識到藥物的立體異構(gòu)體在人體內(nèi)有不同的生理活性，也對人們認(rèn)識藥物不良反應(yīng)以及建立完善的藥品審批和不良反應(yīng)檢測制度起到了重要作用。

1965年，一名以色列醫(yī)生發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停對麻風(fēng)病患者的自身免疫癥狀有治療作用（在抗生素殺死麻風(fēng)細(xì)菌后，免疫系統(tǒng)攻擊死去的細(xì)菌，同時(shí)也攻擊人體自身），此后的研究顯示，沙利度胺對卡波濟(jì)氏肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等有治療作用。進(jìn)一步的研究顯示，沙利度胺分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，從而形成兩種光學(xué)異構(gòu)體，其中構(gòu)型R-（+）的結(jié)構(gòu)有中樞鎮(zhèn)靜作用，另一種構(gòu)型S-（-）的對映體則有強(qiáng)烈的致畸性，通過分離手性異構(gòu)體可以將沙利度胺降至最低。1998年7月16日，美國聯(lián)邦食品和藥品管理局批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售。[1]

作用機(jī)理

據(jù)2010年3月12日的《科學(xué)》雜志報(bào)道說，在一項(xiàng)可能會帶來較為安全的thalidomide另選藥物開發(fā)的研究中，日本的研究人員如今發(fā)現(xiàn)了thalidomide是如何使發(fā)育中的肢體發(fā)生畸變的。盡管科學(xué)家們曾經(jīng)提出過許多的假說，但該藥的作用機(jī)制在此之前一直是一個(gè)謎。用斑馬魚和小雞作為動物模型，Takumi Ito及其同僚發(fā)現(xiàn)，thalidomide會與蛋白質(zhì)cereblon結(jié)合。這種相互作用會抑制cereblon的酶活性，而這種活性對肢體的發(fā)育是重要的。文章的作者提出，有可能設(shè)計(jì)出可避免這種效應(yīng)的thalidomide的衍生物。

適應(yīng)癥

嚴(yán)重的感染像是痳瘋病會導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血中濃度上升。TNF-α是身體的化學(xué)調(diào)節(jié)物質(zhì)，會增強(qiáng)罹癌病患的浪費(fèi)過程。而Thalidomide 會減少 TNF-α 的血中濃度，而藥物對于痳瘋結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的反應(yīng)也可能是因?yàn)檫@個(gè)機(jī)轉(zhuǎn)而起。

痳瘋結(jié)節(jié)性紅斑

痳瘋結(jié)節(jié)性紅斑（erythema nodosum leprosum），Thalidomide 有強(qiáng)力的抗發(fā)炎作用，可以幫助 ENL 的病人。

日光性癢疹

Thalidomide 也被發(fā)現(xiàn)對于日光性癢疹（actinic prurigo）這個(gè)自體免疫皮膚疾病有療效。也曾被用于兒童慢性水皰性疾?。╟hronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周邊神經(jīng)炎（Peripheral neuritis）限制了它的用途。

黃斑部退化

Thalidomide 因?yàn)橛幸种蒲苄律哪芰?，所以可能可以用于黃斑部退化（macular degeneration）和其他相關(guān)疾病。雖然有更好且更便宜的藥物可以對抗艾滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposi"s Sarcoma），但 Thalidomide 對于此疾病還是有幫助。

多發(fā)性骨髓瘤

因?yàn)?Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的單一制劑已經(jīng)在人體試驗(yàn)對抗多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）。有許多的研究已經(jīng)證實(shí) Thalidomide 跟地塞米松（Dexamethasone, DMSM）合用可以有效提高多發(fā)性骨髓瘤的存活率。目前被新診斷出來的多發(fā)性骨髓瘤病患，通常會用Thalidomide、Dexamethasone 跟Melphalan的合并療法來治療，可以提高 60-70% 的反應(yīng)率。

不良反應(yīng)

沙利度胺最著名的不良反應(yīng)便是致畸性，研究顯示沙利度胺的致畸作用主要發(fā)生于懷孕初期的三個(gè)月內(nèi)，對胎兒的四肢發(fā)育產(chǎn)生影響，造成出生兒四肢短小形如海豹。雖然沙利度胺的致畸性主要來自于其S異構(gòu)體，但是在體內(nèi)經(jīng)過代謝會自動生成消旋體，因而分離手性化合物雖然在一定程度上能夠緩解其致畸作用，但是并無本質(zhì)改善。

除了致畸性，沙利度胺還有弱致癌性，可能的不良反應(yīng)還包括外周神經(jīng)炎、麻痹、感覺異常、意識混亂、低血壓等。

參見

藥物不良反應(yīng)

反應(yīng)停事件

藥害救濟(jì)

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