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    2018年10月1日(農(nóng)歷2018年8月22日)，美國艾利森及日本本庶佑獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

北京時間2018年10月1日下午5點30分，諾獎委員會在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·P·艾利森(James Allison)以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑，以表彰他們在癌癥療法以及免疫負調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻。

詹姆斯·P·艾利森，美國免疫學(xué)家。2014年獲生命科學(xué)突破獎、唐獎生技醫(yī)藥獎。

Tasuku Honjo(日語：本庶佑)，日本免疫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會員。現(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。亞洲百大科學(xué)家。因PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫(yī)藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

2018年醫(yī)學(xué)獎獲得者的發(fā)現(xiàn)之前，相關(guān)研究的臨床發(fā)展并不迅速?！懊庖邫z查點療法”已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，并從根本上改變了我們對待癌癥治療的方式

今年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎授予癌癥免疫療法，其中獲獎的日本科學(xué)家本庶佑因其PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氧酶的有關(guān)研究舉世聞名。其實就在今年8月，基于相關(guān)成果研制的腫瘤免疫治療代表性藥物PD-1抑制劑K藥、O藥剛剛進入中國，被稱為廣大癌癥晚期患者的“神藥”。那么，免疫藥物如何救命?哪些患者可以使用免疫療法?請看FDA專家的深度解析。

2015年8月20日，近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移到腦中的4個瘤塊約2毫米大小，準(zhǔn)備向世界告別。幸運的是此時神藥橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個月之后腫瘤奇跡般的消失了。直到今天，并無任何復(fù)發(fā)跡象。

上市僅僅幾個月， 美國默沙東的Keytruda就榮獲2015美國蓋倫獎(Prix Galien Award) 最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(Best Biotechnology Product)。該獎項被譽為醫(yī)學(xué)界的“諾貝爾獎”， 用以表彰對人類健康帶來深遠影響的杰出新藥發(fā)現(xiàn)， 是藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高殊榮。

從此，針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了，治愈腫瘤不再是夢。

三年后的2018年8月28號，以默沙東的Keytruda(簡稱K藥，也叫帕博利珠單抗)和施貴寶Opdivo(簡稱O藥，也叫納武單抗)為代表的“PD-1/PD-L1免疫治療藥物”正式進入中國，令國內(nèi)廣大腫瘤患者和家人歡欣鼓舞，這代表以前很多無藥可治的晚期病人終于有了救命的“廣譜神藥”。

免疫治療藥物如何“救命”

——使腫瘤細胞“良民證”失效

腫瘤免疫治療(Immuno-Oncology，IO)是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的方向之一。

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“欺騙的偽裝”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

簡單來說，腫瘤細胞為了逃避人體免疫的追殺，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白，相當(dāng)于一個假的“良民證”。這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合，就會讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“這是良民”的錯覺，從而放過腫瘤細胞，任其瘋狂繁殖。

通過使用PD-1PD-L1抑制劑，使得腫瘤細胞的“良民證”失效(如上圖)。這樣腫瘤細胞就會被免疫細胞果斷識破，對其持續(xù)圍剿，從而達到病情緩解甚至治愈。

PD-1/PD-L1是“萬靈神藥”嗎?

——篩選病人是最大難題

腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實踐中卻面臨很多的問題，比如治療周期長，進口藥物費用高昂(美國的治療費用大約15萬美金/年，相當(dāng)于人民幣接近100萬)。中國目前看一年的費用也在50萬人民幣上下。貴也就算了，關(guān)鍵是——還不是對每個患者都有效!

針對大部分實體瘤，PD-1抗體的有效率大概10%-50%。用在不合適的人身上，不但不能緩解病情，還可能延誤病情，造成疾病進展。因此，全世界科學(xué)家、醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題是：“神藥”在手，到底如何篩選合適的病人。

如何判斷誰是“幸運兒”?

——生物標(biāo)志物是最快速直接的手段

生物標(biāo)志物(biomarker)作為最直接快速有效的檢測手段，為了讓患者能受到準(zhǔn)確有效的治療，生物標(biāo)志物就擔(dān)起了篩選患者、分類患者的重擔(dān)，準(zhǔn)確找出有藥物響應(yīng)的患者，讓他們盡早接受最好的治療。

目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關(guān)性較大的生物標(biāo)志物主要是1。 PD-L1陽性表達情況(PD-L1伴隨診斷)，2。腫瘤突變負荷(TMB)，3.MSI和4。 EBV。

近期，由韓國科學(xué)家組成的研究團隊，在著名期刊Nature Medicine發(fā)表了一篇可以寫進教科書的胃癌免疫治療研究成果。

他們在每個患者身上把這幾個生物標(biāo)志物：PD-L1、MSI、TMB、EBV都仔仔細細全測了一遍。結(jié)果發(fā)表在影響因子32.621的重量級期刊Nature Medicine上。不同的生物標(biāo)志物給出了非常不同但又非常有意義的結(jié)果。

篩選“幸運兒”的標(biāo)志物有哪些?

——這些標(biāo)志物都很優(yōu)秀

1。 PD-L1

PD-L1是一種在腫瘤細胞表面表達的蛋白，而免疫T細胞的表面表達PD-1蛋白。

神奇的免疫治療其實就是通過單克隆抗體保護PD-1，因此，PD-L1蛋白高表達的腫瘤細胞無疑就是免疫治療的靶子?，F(xiàn)在這是最熱的免疫治療標(biāo)志物。

相關(guān)臨床研究表明，PD-L1的表達與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關(guān)，隨著PD-L1表達升高療效增加，疾病控制時間延長，而且預(yù)后改善。現(xiàn)已開展的很多關(guān)于PD-L1檢測的臨床試驗表明，PD-L1表達陽性對預(yù)測免疫治療在非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管鱗狀細胞癌等多瘤種的療效上都起到重要作用。

2。 MSI

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability，MSI)也是明星生物標(biāo)志物之一，微衛(wèi)星序列(Microsatellite，MS)在真核生物基因組中約占5%，是基因重組和變異的來源。

MSI便是由于在遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中，各種錯誤的累積所致。腫瘤細胞的DNA突變多表現(xiàn)在微衛(wèi)星序列異常，免疫細胞一眼就看出來有問題。

MSI最大的問題是應(yīng)用很少，只有在很少的癌種很苛刻的條件下才能使用，而且對于樣本要求很高，很多時候需要手術(shù)或者穿刺。

3。 TMB

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden，TMB)是腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目。原理和MSI非常相似，只不過突變不在MS上，而在全基因組之中。

因此，TMB高也是預(yù)測使用PD-1抗體是否有效的一個重要生物標(biāo)志物。

只是TMB檢測更昂貴，而且檢驗標(biāo)準(zhǔn)非常不統(tǒng)一。而且不同癌種的TMB水平也很不一樣。另外年齡也是一個很大的影響因素，年齡越高TMB越高，會影響正常值。

4。 EBV

最后，讓我們來看看文獻中新推薦的EBV標(biāo)志物，EBV就是EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)。

EBV是鼻咽癌和胃癌中經(jīng)常出現(xiàn)的外來入侵者。病毒的DNA會插入到人細胞DNA基因組序列中，導(dǎo)致細胞增殖異常。

“明星標(biāo)志物”的評價指標(biāo)都有哪些?

既要“挑得出”也要“挑得準(zhǔn)”

“明星標(biāo)志物”可不是這么好當(dāng)上的，得經(jīng)過重重指標(biāo)的考驗，僅憑ORR(Overall Response Rate總體反應(yīng)率)還不能判斷，還得靠敏感性、特異性統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)來統(tǒng)一評價。

敏感性、特異性，主要反映診斷標(biāo)志物預(yù)測的能力，是一個標(biāo)志物準(zhǔn)或者不準(zhǔn)最直接的評價標(biāo)準(zhǔn)，主要用于從已經(jīng)確定是癌癥患者的群體中，挑出可能有藥物響應(yīng)的那部分。

敏感性是“挑得出”，特異性是“挑得準(zhǔn)”。

根據(jù)文獻中提供的PD/SD/PR/CR的四種患者用藥效果，我們計算每一個生物標(biāo)志物的敏感性和特異性，得出：

PD-L1的敏感性=100%，特異性=63.16%

EBV的敏感性=40%，特異性=100%

MSI的敏感性=40%，特異性=97.62%

TMB的敏感性=42.86%，特異性=94.87%

PD-L1的敏感性是滿分-“挑得出”，意味著每一個用藥有效的患者都被PD-L1這個標(biāo)記物挑出來了。而其它標(biāo)記物的敏感性都在40%上下，意味著有60%的有效患者被預(yù)測為無效，讓大部分用藥有效患者失去用藥的寶貴機會。

當(dāng)然另外三個生物標(biāo)志物也有優(yōu)點，特異性高意味著“挑得準(zhǔn)”，挑出來陽性的患者都是對藥物有反應(yīng)的，沒有誤挑出來的。但是和漏診使患者失去了用藥的機會相比，寧愿多挑出一些也不能漏過。

PD-L1的敏感性100%，患者不會漏診，大大提高了藥物的有效性，是優(yōu)秀的生物標(biāo)志物。

☆☆☆

PD-L1藥物如何脫穎而出?

——“瑜亮之爭”奠定江湖地位

當(dāng)默沙東公司開始啟動肺癌臨床項目時，他們覺得自己落后BMS(百事美施貴寶)好幾年，他們獲得快速批準(zhǔn)的機會只能是在一線治療中展示出非常好的響應(yīng)率。如何實現(xiàn)這一目標(biāo)是一大挑戰(zhàn)，他們決定求助于新的生物標(biāo)志物——PD-L1的陽性表達。施貴寶則更看重另一個標(biāo)記物TMB，與TMB不同，PD-L1是PD1的天然配體，是藥物的作用位點。

默沙東團隊希望通過選擇具有高水平PD-L1的腫瘤患者達到提高療效的目標(biāo)。這次他們的策略成功了，科學(xué)戰(zhàn)勝了商業(yè)利益。

在一項名為Keynote-024的開放III期臨床試驗中，PD-L1表達>50%的非小細胞肺癌患者中，和化療相比， Keytruda(Merck公司的抗PD-1藥物)降低了50%的疾病進展風(fēng)險和40%的死亡風(fēng)險。Keytruda相比化療，PFS(無進展生存期，12.5對6個月)和OS(總生存期，30對14.2個月)都有顯著提高!

而施貴寶的臨床試驗由于選擇了錯誤的標(biāo)記物宣告失敗。這場BMS和Merck之間的瑜亮之戰(zhàn)奠定了PD-L1蛋白標(biāo)記物伴隨診斷的王牌江湖地位。默沙東之后的多個癌種的臨床試驗都在依據(jù)PD-L1的陽性表達而展開，據(jù)最近的一項美國主流醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果，在非小細胞肺癌的一線治療前，73%的醫(yī)生非常愿意(very likely)選擇PD-L1檢測，27%的醫(yī)生很愿意(likely)選擇PD-L1檢測，不選擇檢測的醫(yī)生比例是零。

而如今PD-1作為一個可以對應(yīng)于多種癌種，并有顯著治療效果的藥物，已經(jīng)得到了美國FDA的審核，PD-L1非小細胞伴隨診斷被收入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南之中，NCCN是臨床醫(yī)生人人必讀的指南，臨床診斷和治療常以指南內(nèi)容為金標(biāo)準(zhǔn)。

☆☆☆

PD-L1缺點如何克服?

腫瘤捕手可精準(zhǔn)挑出獲益人群

目前病理上PD-L1檢測雖然有效，但還不是完美的。有以下幾個缺點：

不夠標(biāo)準(zhǔn)化：病理的判讀還是過于依賴病理醫(yī)生的個人經(jīng)驗。

假陰性：越來越多的數(shù)據(jù)證明IHC的結(jié)果有比較多的假陰性，尤其在活檢穿刺的樣品。由于PD-L1表達在組織上的空間異質(zhì)性，穿刺樣品由于組織量的局限，經(jīng)常導(dǎo)致假陰性。

無法取得組織。大約有40%的患者因為不愿意，或者實際操作的原因，都獲得不到組織樣本。

即使有了組織樣本，由于時效性以及取樣痛苦性，不能經(jīng)常獲得動態(tài)、實時的數(shù)據(jù)。

針對這一問題的解決方案就在于液體活檢。利用靈敏的液體活檢CTC檢測技術(shù)，可以檢測出游離于外周血中的腫瘤細胞，再進行分析，就精準(zhǔn)可以測出CTC上的PD-L1表達。比如中科院的腫瘤捕手CTC PD-L1伴隨診斷技術(shù)，應(yīng)用準(zhǔn)確定量的納米醫(yī)學(xué)免疫熒光技術(shù)，可以做到更精準(zhǔn)的PD-L1表達分析，從而挑出獲益人群。

這個技術(shù)只需抽血，就可以指導(dǎo)患者是否需要采用“抗癌神藥”，可重復(fù)檢測，具有高靈敏度、高特異性、操作簡便、動態(tài)實時的優(yōu)點，把PD-L1伴隨診斷技術(shù)推向了新的高度。

在2018年ASCO會議上，腫瘤捕手團隊發(fā)布了和恒瑞、信達等中國藥企合作的PD-1藥物在消化道腫瘤臨床試驗結(jié)果，顯示CTC PD-L1伴隨診斷檢測與藥物具有高相應(yīng)，可以將平均不到20%的反應(yīng)率提升到64%。

科學(xué)就是這樣，不斷進步，不斷前行。目前國際上，利用CTC PD-L1伴隨診斷(Companion Diagnostics)細分患者群體，確定最佳治療策略，有助于將PD-1/PD-L1藥物推向一線，推向更早期，這就是腫瘤患者真正春天的到來。

參考文獻

Kim S T， Cristescu R， Bass A J， et al.Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1inhibition in metastatic gastric cancer`J`。 Nature Medicine， 2018.

Yue C， Jiang Y， Li P， Wang Y， Xue J， Li N， Li D， Wang R， Dang Y， Hu Z， Yang Y， Xu J。 Dynamic change of PD-L1 expression on circulating tumor cells in advanced solid tumor patients undergoing PD-1 blockade therapy。 Oncoimmunology. 2018.