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主要研究方向

序列分析

  不同基因或蛋白質(zhì)的序列可以并排排列，以測量它們的相似性。 該比對比較含有 WPP結(jié)構(gòu)域 （ 英語 ： WPP domain ） 的蛋白質(zhì)序列。

1977年，噬菌體Φ-X174成為第一個被完整測定基因組序列的生物體。自此以后，越來越多生物體的DNA序列被人類測定。通過對這些序列的分析，人們希望獲知其中對應(yīng)蛋白質(zhì)編碼的基因和基因調(diào)控序列。不同物種間的基因比對既能夠解釋和預(yù)測他們蛋白質(zhì)的功能的相似性，又能夠揭示不同物種間的聯(lián)系。由于數(shù)據(jù)量巨大，依靠人工分析DNA序列早已變得不切實(shí)際，這使得人們不得不采用計(jì)算機(jī)分析數(shù)千種生物體的數(shù)十億個核苷酸組成的DNA序列。由于DNA序列中普遍存在變異現(xiàn)象，這些計(jì)算機(jī)程序需要識別大量相關(guān)但是不完全相同的序列。即便是在DNA測序的過程中，也存在著不確定的因素。在DNA測序的霰彈槍定序法（The Institute for Genomic Research依此技術(shù)測定了第一個細(xì)菌的基因組）中，完整的DNA鏈被打散為成千上萬條長約600到800個核苷酸的DNA片段。這些DNA片段的兩端相互重疊，只有依照正確的順序組合，才能還原為完整的DNA序列。對于較大的基因組，霰彈槍定序法能夠迅速的測定DNA片段的序列，但將它們組裝起來的工作則相當(dāng)復(fù)雜。在人類基因組計(jì)劃中，該基因重組過程花費(fèi)了幾個月的CPU時(shí)間（on a circa-2000 vintage DEC Alpha computer）。由于現(xiàn)今幾乎所有基因序列均由霰彈法測定，基因重組算法是信息生物學(xué)研究的重點(diǎn)課題。

基因組中并不是所有的核苷酸都構(gòu)成基因，所以序列分析的另一個研究課題是對基因組中的基因和基因調(diào)控序列進(jìn)行自動識別。在較高等的生物體中，DNA序列的大部分并沒有明顯的作用。但是，這些所謂的“垃圾DNA”卻可能具有未被識別的功能。

基因組注釋

在基因組學(xué)中，對基因和其他生物特征的標(biāo)注稱為基因組注釋。1995年，Owen White（在1995年完成的人類首次為獨(dú)立的生物體——流感嗜血桿菌——測序的工作中，他是組員之一）設(shè)計(jì)出了第一套基因組注釋軟件系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠自動識別基因、轉(zhuǎn)錄基因和其他生物學(xué)特征，并能夠初步的分析它們的功能。大多數(shù)現(xiàn)今的注釋系統(tǒng)的與之類似，但用以分析DNA序列的軟件在不斷進(jìn)化之中。

在尋找基因和致力于發(fā)現(xiàn)新蛋白的努力中，人們習(xí)慣于把新的序列同已知功能的蛋白序列作比對。由于這些比對通常都希望能夠推測新蛋白的功能，不管它們是雙重比對還是多序列比對，都可以回答大量的其它的生物學(xué)問題。舉例來說，面對一堆搜集的比對序列，人們會研究隱含于蛋白之中的系統(tǒng)發(fā)生的關(guān)系，以便于更好地理解蛋白的進(jìn)化。人們并不只是著眼于某一個蛋白，而是研究一個家族中的相關(guān)蛋白，看看進(jìn)化壓力和生物秩序如何結(jié)合起來創(chuàng)造出新的具有雖然不同但是功能相關(guān)的蛋白。研究完多序列比對中的高度保守區(qū)域，我們可以對蛋白質(zhì)的整個結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，并且猜測這些保守區(qū)域?qū)τ诰S持三維結(jié)構(gòu)的重要性。

顯然，分析一群相關(guān)蛋白質(zhì)時(shí)，很有必要了解比對的正確構(gòu)成。發(fā)展用于多序列比對的程序是一個很有活力的研究領(lǐng)域，絕大多數(shù)方法都是基于漸進(jìn)比對（progressive alignment）的概念。漸進(jìn)比對的思想依賴于使用者用作比對的蛋白質(zhì)序列之間確實(shí)存在的生物學(xué)上的或者更準(zhǔn)確地說是系統(tǒng)發(fā)生學(xué)上的相互關(guān)聯(lián)。不同算法從不同方面解決這一問題，但是當(dāng)比對的序列大大地超過兩個時(shí)（雙重比對），對于計(jì)算的挑戰(zhàn)就會很令人生畏。在實(shí)際操作中，算法會在計(jì)算速度和獲得最佳比對之間尋求平衡，常常會接受足夠相近的比對。不管最終使用的是什么方法，使用者都必須審視結(jié)果的比對，因?yàn)樵诖嘶A(chǔ)上作一些手工修改是十分必要的，尤其是對保守的區(qū)域。

計(jì)算進(jìn)化生物學(xué)

進(jìn)化生物學(xué)研究物種的起源和演化。引入信息學(xué)到進(jìn)化生物學(xué)中，使得研究者能夠：

通過度量DNA序列的改變研究眾多生物體間的進(jìn)化關(guān)系（超越了以前基于身體和生理特征觀察的研究方法）

通過整個基因組的比對，研究更為復(fù)雜的進(jìn)化論課題，如基因復(fù)制，基因橫向遷移等

為種群進(jìn)化建立復(fù)雜的計(jì)算模型，以預(yù)測種群隨時(shí)間的演化

保存大量物種的遺傳信息

未來的研究工作包括重建業(yè)已相當(dāng)復(fù)雜的進(jìn)化樹。

計(jì)算進(jìn)化生物學(xué)常常與采用遺傳算法的計(jì)算機(jī)科學(xué)相混淆。后者受到生物進(jìn)化原理的啟發(fā)，發(fā)展出一套軟件用于改進(jìn)配方、算法、集成電路設(shè)計(jì)等等。

生物多樣性的度量

對一個特定的生態(tài)系統(tǒng)，小到一層生物膜、一滴海水、一鏟泥土，大到整個地球，其中全體物種的基因組成分可被定義為這個生態(tài)系統(tǒng)的生物多樣性。搜集各物種的名稱、描述、分布、遺傳信息、地位、種群大小、棲息地，和各生物體間的相互作用等信息，可以建立一個數(shù)據(jù)庫。有專門的軟件用于搜尋、分析和可視化這些信息，更重要的是，它們還能夠幫助人們相互交流這些信息。計(jì)算機(jī)能夠模擬相應(yīng)的模型，以計(jì)算種群動態(tài)演變，遺傳健康狀態(tài)等等。

該領(lǐng)域的一個重要前景是為瀕危物種建立基因銀行，即將各物種的基因組信息保存下來。這樣即便在將來這些物種滅絕了，人類也可能利用它們的基因組信息重新創(chuàng)造出它們。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是生物信息學(xué)的重要應(yīng)用。蛋白質(zhì)的氨基酸序列（也稱為一級結(jié)構(gòu)）可以容易的由它的基因編碼序列獲得。在絕大多數(shù)情況下，在蛋白質(zhì)的原生環(huán)境中，其結(jié)構(gòu)由它的氨基酸序列唯一的決定。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)對于理解蛋白質(zhì)的功能十分重要。這些結(jié)構(gòu)信息通常被稱為二級、三級、四級結(jié)構(gòu)。目前尚沒有普遍可行方案實(shí)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確預(yù)測；大多數(shù)方案為啟發(fā)式的。

同源性是生物信息學(xué)中的一個重要概念。在基因組的研究中，同源性被用以分析基因的功能：若兩基因同源，則它們的功能可能相近；在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究中，同源性被用于尋找在形成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)片斷。在一種被稱為同源建模的技術(shù)中，這些信息可與已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)相比較，從而預(yù)測未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。目前為止，這是唯一可靠的預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。

人類血色素和豆類血色素間的相似性是以上方法的一個實(shí)例。兩種血色素有相同的功能，均能夠在各自的生物體內(nèi)運(yùn)輸氧氣。盡管它們的氨基酸序列大不相同，它們的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)幾乎一樣。

蛋白質(zhì)表達(dá)分析

通過蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)或高通量質(zhì)譜分析對生物標(biāo)本進(jìn)行測量所獲得的數(shù)據(jù)中，包含有大量生物標(biāo)本內(nèi)蛋白質(zhì)的信息。生物信息學(xué)被廣泛的應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)的分析。對于前者，生物信息學(xué)所面臨的問題與RNA微陣列數(shù)據(jù)分析中遇到的問題相似；對于后者，生物信息學(xué)將所獲得的大量質(zhì)譜數(shù)據(jù)與通過已知蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫預(yù)測的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，并使用復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)一步分析。

網(wǎng)絡(luò)和系統(tǒng)生物學(xué)

網(wǎng)絡(luò)分析試圖了解生物網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)系，如代謝或蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。盡管生物網(wǎng)絡(luò)可以由單一類型的分子或?qū)嶓w（例如基因）構(gòu)建，但是網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)通常嘗試整合許多不同的數(shù)據(jù)類型，例如蛋白質(zhì)，小分子，基因表達(dá)數(shù)據(jù)等。另一個流行的遺傳網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)源是文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。相關(guān)工具包括Pathway Studio和IPA。

系統(tǒng)生物學(xué)涉及使用細(xì)胞子系統(tǒng)（例如代謝物和包括代謝，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的酶的網(wǎng)絡(luò)）的計(jì)算機(jī)模擬來分析和可視化這些細(xì)胞過程的復(fù)雜連接。例如，人工生命或虛擬進(jìn)化試圖通過簡單（人工）生命形式的計(jì)算機(jī)模擬來理解進(jìn)化過程。

比較基因組學(xué)

比較基因組學(xué)的核心課題是識別和建立不同生物體的基因或其他基因組特征的聯(lián)系。這些跨基因組的聯(lián)系使得我們能夠跟蹤基因組的進(jìn)化過程?；蚪M進(jìn)化由多個不同層次的事件完成。在最低的層次，單個核苷酸上發(fā)生了點(diǎn)變異。在較高的層次，大的染色體片段經(jīng)歷了復(fù)制、橫向遷移、逆轉(zhuǎn)、調(diào)換、刪除和插入等過程。在最高的層次上，整個基因組會經(jīng)歷雜交、倍交、內(nèi)共生等變異，并迅速產(chǎn)生新的物種。

基因表達(dá)分析

多種生物學(xué)技術(shù)可以用于測量基因的表達(dá)，如DNA微陣列，表達(dá)序列標(biāo)簽（expressed sequence tag），基因表達(dá)連續(xù)分析（serial analysis of gene expression），大規(guī)模平行信號測序（massively parallel signature sequencing），多元原位雜交法（multiplexed in-situ hybridization）等。上列所有方法均嚴(yán)重依賴于環(huán)境并會產(chǎn)生大量高噪聲的數(shù)據(jù)。生物信息學(xué)致力于發(fā)展一套統(tǒng)計(jì)學(xué)工具以從中提取有用的信息。

調(diào)控分析

調(diào)控是指當(dāng)細(xì)胞受到外信號刺激之后其內(nèi)發(fā)生的一系列反應(yīng)過程的總和。生物信息學(xué)技術(shù)被用于分析調(diào)控的各個步驟。例如，基因表達(dá)的數(shù)據(jù)可用于分析基因調(diào)控。對于一個單細(xì)胞生物體，我們可以用生物芯片技術(shù)觀察受到不同外界刺激、處于細(xì)胞周期不同狀態(tài)的細(xì)胞，并將采集到的數(shù)據(jù)利用聚類算法分析，以尋找表達(dá)相似的基因或樣本。該結(jié)果可用于多種深入的分析。

導(dǎo)致癌癥的突變分析

二代測序在生物信息學(xué)上的突破使得腫瘤基因組學(xué)的范疇得到很大的擴(kuò)展，新方法與軟件的出現(xiàn)也讓生物信息學(xué)家更快、更便宜地對癌癥基因組進(jìn)行測序。二代測序使得分類基因組里導(dǎo)致癌癥的突變的流程變得更靈活，也使得透過為不同時(shí)間的樣本測序，追蹤癌癥病人的病況演進(jìn)的檢測手段在未來成為可能 。

生物系統(tǒng)模擬

系統(tǒng)生物學(xué)通過對細(xì)胞子系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)模擬，分析這些細(xì)胞過程間的復(fù)雜聯(lián)系，并將分析結(jié)果可視化。例如，人工生命就通過計(jì)算機(jī)模擬簡單的生物形式，以幫助人類了解進(jìn)化過程。

在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用

生物信息學(xué)可用于藥物靶標(biāo)基因的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。有許多數(shù)據(jù)庫可用來獲得在不同組織在正常／疾病狀態(tài)下基因表達(dá)的差異，通過搜索這些數(shù)據(jù)庫，可以得到候選基因作為藥物靶標(biāo)，特異性地針對某一種疾病。另外，還可根據(jù)蛋白質(zhì)功能區(qū)和三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測來對藥物靶標(biāo)進(jìn)行鑒定，以便早期了解所研究蛋白的屬性，預(yù)測它是否適用于藥物作用。

軟件工具

BLAST（基本局部比對搜尋工具）和FASTA是目前使用得最為頻繁的兩套數(shù)據(jù)庫搜索程序。它們的功能相近，都是把用戶提交的一個核酸序列或蛋白質(zhì)序列拿去與指定的數(shù)據(jù)庫中的全部序列作比較。一般認(rèn)為，BLAST運(yùn)行速度快，對蛋白質(zhì)序列的搜尋更為有效。FASTA運(yùn)行較慢，對核酸序列更為敏感。也有基于網(wǎng)頁交互的軟件如STING，用于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的分析。

參考文獻(xiàn)

來源

《新藥藥物靶標(biāo)開發(fā)技術(shù)》2006年版，高等教育出版社，ISBN 978-7-04-018953-7

參見

計(jì)算機(jī)科學(xué)

計(jì)算生物學(xué)

信息可視化

應(yīng)用數(shù)學(xué)

生物數(shù)學(xué)

生物化學(xué)

化學(xué)信息學(xué)

分子生物學(xué)

生物統(tǒng)計(jì)學(xué)

系統(tǒng)生物學(xué)

系統(tǒng)發(fā)生學(xué)

醫(yī)學(xué)信息學(xué)

衛(wèi)生信息技術(shù)

生物醫(yī)學(xué)工程

蛋白質(zhì)組學(xué)

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