亚洲国产区中文,国产精品91高清,亚洲精品中文字幕久久久久,亚洲欧美另类久久久精品能播放

就學之路

施萊伯取得弗吉尼亞大學化學學士學位后，在哈佛大學攻讀化學專業(yè)研究生。他加入了羅伯特·伯恩斯·伍德沃德的研究小組，在伍德沃德逝世后繼續(xù)在岸義人指導下研究。施萊伯于1980年任耶魯大學化學助理教授。

1980至1999年間的重要研究

施萊伯的工作主要是有機合成方向，定義了諸如光致環(huán)加成反應（photocycloaddition）等用于建立復雜化合物的立體化學、氫過氧化物碎片合成大環(huán)內(nèi)酯物、輔助立體控制、基團選擇性以及雙向合成。主要成就包括多種天然復雜化合物的合成，如藍霉素B（talaromycin B），星形曲霉毒素（asteltoxin），燕麥曲霉素（avenaciolide），盤長孢酮（gloeosporone），引地霉素（hikizimycin），防霉紅菌素A（mycoticin A），epoxydictymene以及免疫抑制藥物FK-506 。1988年，在施萊伯參與發(fā)現(xiàn)FK506相關蛋白FKBP12后，他發(fā)表了關于小分子FK506與環(huán)胞菌素通過構成FKBP12-FK506-鈣調(diào)磷酸酶或者親環(huán)蛋白-環(huán)胞菌素-鈣調(diào)磷酸酶三元復合體來抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性。 這項研究與斯坦福大學的杰拉德·克勒布楚依（Gerald Crabtree）關于NFAT蛋白的研究共同解釋了鈣-鈣調(diào)磷酸酶-NFAT信號通路。 他這項里程碑式的發(fā)現(xiàn)給出了細胞膜到細胞核完整信號通路的一個早期樣本，這在Ras-Raf-MAPK通路還未被闡明的年代是個非常不錯的發(fā)現(xiàn)。

1993年，施萊伯與克勒布楚依發(fā)展了"小分子二聚"研究，該研究通過鄰近效應讓小分子活化大量信號分子和信號通路(如fas抗原, 胰島素,TGFβ和T-細胞受體)。施萊伯與克勒布楚依證明了小分子能在時間和空間上控制動物信號通路的激活。 二聚體工具被全世界395家機構的898家實驗室(截至2005年2月)分享，因此產(chǎn)生了超過250份學術界的同行評審。這項在基因治療上前景大好的研究因其在小分子引導靈長類紅血球生成激素的能力，即至今為止，在六年期內(nèi)，沒有跡象表明這種能力有所減弱，而且最近還有更多人體臨床II期的有關抗宿主病的治療(ARIAD制藥公司消息)。

1994年，施萊伯發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（rapamycin）小分子同時連接FKBP12與哺乳動物雷帕霉素標靶(mTOR) (曾命名為FKBP12-雷帕霉素聯(lián)合蛋白,即FRAP).應用定向多樣性合成和小分子篩選，施萊伯闡明了酵母中TOR蛋白及哺乳動物細胞中mTOR的營養(yǎng)素回應信號網(wǎng)。小分子諸如uretupamine和雷帕霉素對于顯示某些如mTOR,Tor1p,Tor2p,Ure2p等蛋白質(zhì)展示出了特殊效果，即接收信號多重輸入，并將接收處理為多重輸出(與多路處理器相似)。許多藥物公司正致力于將營養(yǎng)素信號網(wǎng)應用到多種癌癥的治療，包括實體瘤。

1996年，施萊伯應用小分子trapoxin和depudecin來表征分子級別的組蛋白脫乙?；?(HDAC)。 在施萊伯之前HDAC蛋白從未被離析，盡管不少人曾希望從早在30年前就被Allfrey VG.檢測到的細胞提取物的酶活性得到啟示，從而進行分離。與此幾乎同時，David Allis與他的同事發(fā)現(xiàn)了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)。這兩項研究促成了這個領域的多項研究，最終導致了大量組蛋白修飾酶的特征化，這使得組蛋白以及相關蛋白都可被“標記”。通過應用全局法來解釋染色質(zhì)功能，施萊伯提出染色質(zhì)的“信號網(wǎng)絡模型”，而另外一種解釋是Strahl和Allis提出的“組蛋白編碼假說”。這些解釋開創(chuàng)了將染色質(zhì)作為調(diào)控元素而不僅僅是結構元素的思想。

2000年以后的進展

過去10年中，施萊伯的研究主要利用多向合成(DOS)，化學遺傳學， 以及ChemBank將生物學上小分子的應用系統(tǒng)化。施萊伯發(fā)現(xiàn)DOS能利用因骨架和立體化學相異而產(chǎn)生的不同化學空間來產(chǎn)生特定途徑的小分子，而且能夠提供產(chǎn)生預期的針對相應化學用途需要的化學操作，例如，組合合成與所謂化學合成建模上的Build/Couple/Pair策略。DOS通路與小分子篩選的新技術提供了許多生物學上新式的并可能是突破性的研究方法。例如，施萊伯與其合作者利用細胞印記篩選發(fā)現(xiàn)monastrol，這是第一種不針對微管蛋白的小分子有絲分裂抑制劑。Monastrol對一種稱做驅(qū)動蛋白-5機動蛋白進行抑制，并能更深入研究驅(qū)動蛋白-5的功能。這項研究使得默克等藥物公司開始研發(fā)針對人類驅(qū)動蛋白-5的抗癌藥物。施萊伯的實驗室應用多向合成與化學遺傳學手段研究小分子組蛋白和微管蛋白去乙?；柑结槨⑥D(zhuǎn)錄因子、細胞質(zhì)固定蛋白、發(fā)展性信號蛋白(例如histacin, tubacin, haptamide, uretupamine, concentramide和calmodulophilin)等等。多維篩選的方法也在2002年被引進，用于研究腫瘤發(fā)生，細胞極性和化學空間等等。超過30家機構 的100多家實驗室利用他創(chuàng)建的篩選中心(Broad Chemical Biology(BCB)，即之前哈佛ICCB)篩選小分子，因此產(chǎn)生了不少小分子探針(僅2004年就報道了81例)并且推動了生物學的發(fā)展。為了推動小分子為基礎的研究公開化，施萊伯積極推動稱作ChemBank 的檢驗數(shù)據(jù)庫和分析環(huán)境，并于2003年進入因特網(wǎng)。2006年3月更新的ChemBank (v2.0)讓公眾更容易查詢與分析8700萬種篩選方法中的1209種小分子篩選。

施萊伯的實驗室總是化學生物學的焦點，首先是在生物學三個特別的方面對小分子的獨特應用，接著是在生物醫(yī)學的研究中更廣泛的應用小分子。作為化學生物學的頭號人物，他影響著政府和私人的研究團體。學院的篩選中心模仿著博大研究所的化學生物學項目，在美國，通過政府發(fā)起的NIH圖網(wǎng)，全國都在開展該類研究。原來的化學學部改名以涵蓋化學生物學，新的刊物也應運而生(Chemistry & Biology,ChemBioChem,Nature Chemical Biology,ACS Chemical Biology)。施萊伯已經(jīng)加入了三家以化學生物學為主的生物制藥公司，分別是Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), and Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI)。這些公司已生產(chǎn)出對抗多種疾病的新藥，包括艾滋病和癌癥。

部分獲獎

Award in Pure Chemistry, ACS (1989). "因其開拓了對天然產(chǎn)物的合成與作用機理的研究"

Ciba-Geigy Drew Award for Biomedical Research: Molecular Basis for Immune Regulation (1992). "因其發(fā)現(xiàn)免疫親和素（immunophilins）以及對闡述鈣-鈣調(diào)磷酸酶-NFAT信號通路中的重要角色"

Leo Hendrik Baekeland Award, North Jersey Section of ACS (1993). "對其在化學上的突出貢獻"

Eli Lilly Award in Biological Chemistry, ACS (1993). "因其對化學生物學的基礎研究"

American Chemical Society Award in Synthetic Organic Chemistry (1994). "因其在有機合成界面，分子生物學以及細胞生物學針對免疫親和素相關研究成為經(jīng)典例證的創(chuàng)造性成就"

George Ledlie Prize (Harvard University) (1994). "因其的研究深刻的影響了細胞生物學中對化學的理解，以及闡明了細胞生物學中分子識別與信號的基礎性過程"

Harrison Howe Award (1995). "因其對復雜有機分子合成的成就，對FK506的免疫抑制作用的認識，以及對分子識別和胞內(nèi)信號的革新"

Warren Triennial Award (shared with Leland Hartwell) (1995). "因在有機化學中創(chuàng)造了Phil Sharp稱做"化學細胞生物學"的新領域。在這些研究中，小分子被系統(tǒng)化并用來認識和控制信號傳導通路。施萊伯使得小分子研究蛋白質(zhì)作用與突變來研究基因一般容易。這種手段使細胞生物學與醫(yī)學中基礎過程研究充滿希望。"

Tetrahedron Prize for Creativity in Organic Chemistry (1997). "因其在化學合成方面的貢獻對生物學和醫(yī)學的間接影響"

ACS Award for Bioorganic Chemistry (2000). "因其在化學遺傳學領域的貢獻使小分子應用到類遺傳學篩選解析細胞周期"

William H. Nichols Medal (2001). "因其對胞內(nèi)信號化學方面認識的貢獻"

Chiron Corporation Biotechnology Research Award, American Academy of Microbiology (2001). "因其生物學應用小分子的系統(tǒng)化方法的發(fā)展"

Society for Biomolecular Screening Achievement Award (2004). "因其在化學生物學上令小分子系統(tǒng)應用闡述基本生物通路的工具的發(fā)展與應用"

American Association of Cancer Institutes (2004). "因其在化學生物學領域的貢獻，使之成為癌癥治療的新途徑"

免責聲明：以上內(nèi)容版權歸原作者所有，如有侵犯您的原創(chuàng)版權請告知，我們將盡快刪除相關內(nèi)容。感謝每一位辛勤著寫的作者，感謝每一位的分享。