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反應(yīng)機理

經(jīng)典機理

維蒂希反應(yīng)的經(jīng)典機理為：

磷葉立德1中的電負性碳進攻與醛酮羰基2中的碳原子，發(fā)生親核加成。由于位阻原因，主要生成Ph3P-和-O處于反式的產(chǎn)物3。3C-C鍵旋轉(zhuǎn)得到偶極中間體4。4在-78°C時比較穩(wěn)定。然后生成含氧四元環(huán)過渡態(tài)5。5發(fā)生消除得到順式烯烴7和三苯基氧膦6。

對于活潑的維蒂希試劑而言，與醛和酮反應(yīng)時第一步的速率都較快，但第三步成環(huán)反應(yīng)速率較慢，是速控步。但對于穩(wěn)定的葉立德而言，R1基團可以穩(wěn)定碳上的負電荷，第一步是速控步。因此總體的成烯反應(yīng)速率減小，而且生成的烯烴中E型比例較大。這也是不活潑的維蒂希試劑與有位阻的酮反應(yīng)很慢的緣故。

近期研究

最近的研究表明，以上的機理并不能解釋所有的實驗數(shù)據(jù)。目前主要用核磁共振譜來研究活潑維蒂希試劑的反應(yīng)中間體。但是對于偶極中間體（3a和3b）是否存在及它們之間的相互轉(zhuǎn)換，現(xiàn)在仍有爭議。 有證據(jù)顯示磷葉立德1可以與羰基化合物2發(fā)生π2s/π2a [2+2]環(huán)加成反應(yīng)，直接生成含氧的四元環(huán)4a和4b，并且產(chǎn)物5的立體化學(xué)與葉立德1和2羰基的加成以及4a和4b中間體之間的平衡有關(guān)。布魯斯·瑪麗安諾夫（Bruce Maryanoff）和Reitz研究了它們之間的平衡，將其稱為“立體化學(xué)移動”（Stereochemical drift）。

多年以來，維蒂希反應(yīng)的立體選擇性一直被認為與產(chǎn)物烯烴的Z/E標記有關(guān)，然而有一些反應(yīng)物卻不遵守這樣簡單的規(guī)律。而且鋰鹽對反應(yīng)的立體化學(xué)似乎也有復(fù)雜的影響。

脂肪醛和芳香醛，以及脂肪族和芳香族的鏻鹽在發(fā)生維蒂希反應(yīng)時也有顯著的不同。Vedejs等人已經(jīng)表明直鏈醛在無鋰鹽存在時沒有可逆反應(yīng)，整個反應(yīng)是動力學(xué)控制的。 Vedejs也因此提出一套理論來解釋活潑和穩(wěn)定維蒂希反應(yīng)之間的差別。

維蒂希試劑

簡單維蒂希試劑的制備

維蒂希試劑（Wittig）通常以四級鏻鹽在強堿作用下失去一分子鹵化氫制備，而鏻鹽則可由三苯基膦和鹵代烴反應(yīng)得到。前者制備反應(yīng)通常在乙醚或四氫呋喃中進行，強堿選用苯基鋰或正丁基鋰。

最簡單的維蒂希試劑是亞甲基三苯基膦（Ph3P?CH2），是一個橙黃色固體，對空氣和水都不穩(wěn)定，可通過三苯基膦和溴甲烷生成的溴化三苯基甲基鏻 Ph3P-CH3·Br 在干燥乙醚和氮氣流下用苯基鋰處理失溴化氫制得：

它也是另一種合成維蒂希試劑方法的原料。合成時一般不將它分離出來，而直接進行下一步的反應(yīng)。

至于取代葉立德，可先用鹵代烴R?CH2?X烷基化Ph3P=CH2，得到一個取代的鏻鹽：

再用C4H9Li脫去質(zhì)子，生成Ph3P=CH?CH2?R。

穩(wěn)定的維蒂希試劑

比較穩(wěn)定的維蒂希試劑通常含有能夠穩(wěn)定類似碳負離子的碳上的負電荷的基團，例如在α碳上含有羰基的Ph3P=CH?COOR、Ph3P=CH?Ph。它們比簡單的葉立德要穩(wěn)定，且一般不與酮反應(yīng)。對于不活潑葉立德和酮的反應(yīng)可以參見Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)。

穩(wěn)定的葉立德可通過用較弱的堿來處理鏻鹽制備，比如醇鹽，有時也可用氫氧化鈉和碳酸鈉。它們在維蒂希反應(yīng)中通常生成E型為主的產(chǎn)物，即含羰基基團與β碳原子上較大的基團處于異側(cè)。

結(jié)構(gòu)

維蒂希試劑的結(jié)構(gòu)可通過葉立德式，或更常見的含P=C雙鍵的Phosphorane式來描述：

但是該共振式中磷超過了八隅律的要求。這個超價性質(zhì)尚不能用經(jīng)典理論解釋。此外其共振傾向也不如烯烴和亞胺中p-p軌道交蓋的π鍵強烈，意味著葉立德式對雜化體的貢獻較大，碳原子具有親核性。

應(yīng)用和限制

由于應(yīng)用性廣泛，維蒂希反應(yīng)已經(jīng)成為烯烴合成的重要方法。它與消除反應(yīng)（例如鹵代烴的脫鹵化氫反應(yīng)）不同的是，消除反應(yīng)得到由查依采夫規(guī)則決定的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物，而維蒂希反應(yīng)得到雙鍵固定的烯烴。

很多醛和酮都可發(fā)生該反應(yīng)，但羧酸衍生物（如酯）反應(yīng)性不強。因此大多數(shù)情況下，單、二和三取代的烯烴都可以較高產(chǎn)率通過該反應(yīng)制得。羰基化合物可以帶著-OH、-OR、芳香-NO2甚至酯基官能團進行反應(yīng)。

有位阻的酮類反應(yīng)效果不理想，反應(yīng)較慢且產(chǎn)率不高，尤其是在與穩(wěn)定的葉立德反應(yīng)時。可以用Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)來彌補這個不足。而且該反應(yīng)對不穩(wěn)定的醛類也不是很適合，包括易氧化、聚合或分解的醛。在“Tandem氧化維蒂希反應(yīng)”中，維蒂希反應(yīng)中的醛是由相應(yīng)的醇在原地氧化獲得的。

由于以二級鹵代烷作原料生成鏻鹽的產(chǎn)率很低，因此維蒂希試劑一般由一級鹵代烷反應(yīng)得到。這意味著四取代的烯烴最好通過其它方法來制取。但維蒂希試劑對很多基團都有很好的耐受性，包括烯烴、芳香環(huán)、醚類甚至酯基和與葉立德共軛的C=O和氰基。含兩個P=C鍵的雙葉立德也已成功制得并應(yīng)用于反應(yīng)中。

此外還有一個與產(chǎn)物立體化學(xué)相關(guān)的限制。對于簡單的葉立德，產(chǎn)物主要是Z型，用酮反應(yīng)時E型比例高些。而當(dāng)反應(yīng)在DMF中和LiI或NaI存在下反應(yīng)時，產(chǎn)物卻幾乎全都是Z型的。 這種情況下可以通過Schlosser改進來獲得E型產(chǎn)物。對于穩(wěn)定的葉立德和Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，產(chǎn)物主要為E型。

Schlosser改進

傳統(tǒng)維蒂希反應(yīng)的主要限制在于，反應(yīng)主要經(jīng)由赤型的偶極中間體，從而導(dǎo)致Z型烯烴的生成。但Schlosser和Christmann 發(fā)現(xiàn)，在低溫及苯基鋰和HCl的存在下，蘇型的中間體占主要地位，因此主要產(chǎn)物為E型烯烴。

科里和山本進一步發(fā)現(xiàn)，通過用偶極中間體葉立德與一個二級醛反應(yīng)，該改進可以被用于烯丙醇的立體選擇性合成。 例如：

應(yīng)用舉例

由于該反應(yīng)具有很強的應(yīng)用性，因此它已經(jīng)成為有機合成化學(xué)家十分重要的工具。

最常見的應(yīng)用，即是用亞甲基三苯基膦（Ph3P=CH2）向分子中引入亞甲基。在上面的例子中，即便是樟腦這種有位阻的酮，都可通過與甲基三苯基溴化鏻和叔丁醇鉀共熱（產(chǎn)生維蒂希試劑）而被轉(zhuǎn)化為其亞甲基衍生物。 在另外一個例子中，以氨基鈉作為堿產(chǎn)生葉立德，成功以62%的產(chǎn)率將反應(yīng)物醛轉(zhuǎn)化為烯烴I。 這個反應(yīng)是低溫在THF中進行的，比較敏感的硝基、偶氮基和酚鹽負離子都沒有干擾反應(yīng)。產(chǎn)物可用作聚合物的光穩(wěn)定劑，防止聚合物被紫外線破壞。

白三烯A甲酸酯的合成中也涉及到了維蒂希反應(yīng)。 第一步使用了一個穩(wěn)定的葉立德，其中羰基與葉立德共軛以防止自身縮合，但還是意外地得到了順式為主的產(chǎn)物。第二個維蒂希反應(yīng)則使用的是一個活潑的維蒂希試劑，產(chǎn)物也主要是順式。需要注意的是環(huán)氧化合物和酯都沒有對反應(yīng)造成干擾。

甲氧基亞甲基三苯基膦是一個維蒂希試劑，可用于醛的同系化反應(yīng)。

參見

Corey-Chaykovsky試劑

Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)

Julia-Lythgoe烯烴合成

Peterson烯烴合成

特伯試劑

有機磷化學(xué)

同系化反應(yīng)

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