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歷史

自從1855年以來人們一直在研究腎上腺皮質(zhì)激素的生理作用和臨床應(yīng)用，1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在，有人根據(jù)這個實驗推測，提取物的生物活性是由單個物質(zhì)引起的，但后來人們從提取物中分離出來47種化合物，其中就包括內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素氫化可的松和可的松。

早期的糖皮質(zhì)激素類藥物均來自動物臟器的勻漿提取物，生產(chǎn)成本很高，后來隨著甾體化學(xué)和有機(jī)合成的發(fā)展，甾體激素的全合成實現(xiàn)，可以由最簡單的有機(jī)化合物合成任何一種甾體激素，但考慮到實際生產(chǎn)的成本，人們一般采用薯蕷皂苷苷元作為合成的起始物，薯蕷皂苷是從薯蕷科（Dioscoreaceae）薯蕷屬（Dioscorea）植物如山藥、穿山龍等的塊根中提取出來的萜類化合物的糖苷，價格較低，薯蕷皂苷的使用大大降低了生產(chǎn)成本。

在合成氫化可的松的基礎(chǔ)上人們繼續(xù)研究糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，人們從一個腎癌患者的尿液中提取出一種具有16α-羥基的甾體化合物曲安西龍，發(fā)現(xiàn)它具有很好的糖皮質(zhì)激素功能，同時又不像氫化可的松那樣會引起鈉潴留。

通過對氫化可的松的體內(nèi)代謝過程的研究，1958年人們又發(fā)現(xiàn)了具有更好穩(wěn)定性更好抗炎活性和更低鈉潴留的地塞米松。在地塞米松的基礎(chǔ)上人們又通過像甾體母環(huán)上引入甲基、鹵素等結(jié)構(gòu)，陸續(xù)開發(fā)出了倍他米松、倍氯米松、氟輕松等藥物。

作用機(jī)理

生理來源和分泌調(diào)節(jié)

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)最中層束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素。體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)。由下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，ACTH則可以促進(jìn)皮質(zhì)醇的分泌。反過來糖皮質(zhì)激素在血液中濃度的增加又可以抑制下丘腦和垂體前葉對CRH和ACTH的分泌從而減少糖皮質(zhì)激素的分泌，ACTH含量的增加也會抑制下丘腦分泌CRH,這是一個負(fù)反饋的過程，保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡。

內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時含量最低，清晨時含量最高。此外機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌量會激增到平時的10倍左右。

生理效應(yīng)

促進(jìn)糖異生，減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，升高血糖，也會使糖原元肌糖元的合成增加。

促進(jìn)肝外組織的蛋白質(zhì)代謝，減少蛋白質(zhì)合成，增加血清中的氨基酸含量和尿素氮的排出。

促進(jìn)脂肪分解代謝，減少合成代謝，使血液中甘油和脂肪酸含量增加，還會因此而增高血液中膽固醇的含量從而激活四肢皮下的脂肪酶活性，分解四肢皮下脂肪，使之重新分布到臉胸腹背及臀部，造成向心性肥胖。

有弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，可顯示排鉀保鈉作用

藥理作用

抗炎作用：這主要來自于

免疫抑制作用：除抗炎作用中提到的與免疫系統(tǒng)有關(guān)的作用之外，糖皮質(zhì)激素還可以抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少抗體的生成；抑制體液免疫，減少抗原抗體反應(yīng)之后引起的攻擊性物質(zhì)的釋放

抗毒素作用：糖皮質(zhì)激素雖然對細(xì)菌外毒素沒有任何作用，但有強(qiáng)大的抗細(xì)菌內(nèi)毒素作用，減少內(nèi)源性熱源物質(zhì)的釋放，有良好的退熱作用和對中毒癥狀的極大改善作用

抗休克作用：這是抗炎免疫抑制和抗內(nèi)毒素作用綜合的結(jié)果，糖皮質(zhì)激素能夠抑制腎上腺素，去甲腎上腺素，加壓素，血管緊張素，5-HT，等遞質(zhì)的縮血管作用，改善微循環(huán)，其穩(wěn)定溶酶體的作用可以有效減少心肌抑制因子的釋放，從而維持正常的心輸出量和維持內(nèi)臟的血液循環(huán)不受血管收縮的影響

影響造血系統(tǒng)：增加紅細(xì)胞和血紅蛋白的生成，使血小板和纖維蛋白原增加，使中性白細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的量增加，單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞嗜酸性和嗜堿性白細(xì)胞減少

中樞興奮作用：減少腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA的含量，造成中樞興奮，產(chǎn)生欣快感、激動、失眠等征狀

促進(jìn)胃酸分泌

抑制松果體褪黑素的分泌

減少甲狀腺對碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化

不良反應(yīng)

從上述作用機(jī)理不難看出糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有：

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥：長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素造成的由于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平過高的一系列癥狀，包括肌肉萎縮（長期氮負(fù)平衡造成）多發(fā)生于四肢的大肌肉群；皮膚變?。幌蛐男苑逝?；痤瘡；體毛增多；高血壓；高血脂；低血鉀（會與肌肉萎縮合并造成肌無力）；尿糖升高；骨質(zhì)疏松

誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在的感染病灶轉(zhuǎn)移：這主要是因為糖皮質(zhì)激素只有抗炎的作用，真正對造成感染的病原體并不能產(chǎn)生殺滅作用，而且糖皮質(zhì)激素還會抑制免疫降低肌體抵御細(xì)菌病毒真菌感染的能力，這極大的增加了感染病灶惡化和擴(kuò)散的幾率。

造成消化性潰瘍：糖皮質(zhì)激素有刺激胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，會降低胃粘膜對消化液的抵御能力，可以誘發(fā)或加重胃或十二指腸潰瘍，稱甾體激素潰瘍。甾體激素潰瘍的特征有：表淺、多發(fā)、易發(fā)生在幽門前竇部，癥狀較少呈隱匿性，出血和穿孔率很高。

誘發(fā)胰腺炎和脂肪肝

妊娠前三個月孕婦使用可引起胎兒發(fā)育畸形，妊娠后期大劑量應(yīng)用會抑制胎兒下丘腦-垂體前葉，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮，發(fā)生產(chǎn)后皮質(zhì)機(jī)能不全的癥狀

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：由于長時間使用引起下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生負(fù)反饋機(jī)制，內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)激素的分泌會收到抑制，突然停藥后會產(chǎn)生反跳現(xiàn)象和停藥反應(yīng)，停藥半年內(nèi)受到驚嚇發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)會表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、低血糖、低血壓、休克等

誘發(fā)精神分裂癥和癲癇

股骨頭壞死（在非典治療中，北京登記在案的有300名患者，因在非典治療中大量使用糖皮質(zhì)激素而從此喪失勞動能力）。

臨床應(yīng)用

治療急性或慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥

嚴(yán)重急染，當(dāng)中毒染伴有休克或感染造成的炎性癥狀對患者生命構(gòu)成威脅時，使用糖皮質(zhì)激素抑制炎性癥狀，使患者渡過危險期

抗休克：此類藥物對于各種休克都會產(chǎn)生有利的作用

治療自身免疫病和過敏性疾病，由于此類藥物對免疫反應(yīng)有抑制作用因此對自身免疫病和過敏反應(yīng)也有很好的抑制作用，可以用于治療類風(fēng)濕疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等疾病，此外這類藥物還可以用于后抑制排異反應(yīng)保證移植器官安全存活

防止重要器官的炎癥和癲痕的形成：腦膜、胸膜、腹膜、心包、關(guān)節(jié)、眼部等重要器官的炎癥和癲痕會造成比較嚴(yán)重的后果，在感染的早期使用糖皮質(zhì)激素可以減輕這種損害。

糖皮質(zhì)激素還可以治療包括急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜等血液病

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用可以被用于對一些皮膚病的局部治療，比如外用治療接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等癥

糖皮質(zhì)激素的合理用藥

使用糖皮質(zhì)激素治療感染性疾病應(yīng)注意藥物的合理使用，由于糖皮質(zhì)激素能夠在短期能迅速抑制一些炎癥反應(yīng)，可以收到很好的“療效”，因此有些醫(yī)生經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素來治療感染，以期良好的治療效果，但實際上這對患者的痊愈是沒有幫助的，這一點從上述糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理可以明顯地看出來，因此在糖皮質(zhì)激素的使用上應(yīng)該慎重，只有在感染造成的炎性反應(yīng)非常嚴(yán)重以至于威脅到患者生命的情況下，才可以短期大劑量使用糖皮質(zhì)激素緩解癥狀。

長期使用糖皮質(zhì)激素治療慢性疾病如一些自身免疫病則應(yīng)注意合理利用內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律，在正常情況下人體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度在清晨最高可達(dá)最低時的4倍，在清晨服用糖皮質(zhì)激素類藥物，可以使外源性和內(nèi)源性皮質(zhì)激素在血液中濃度變化同步，減少對下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸的沖擊，減少對下丘腦-垂體前葉的反饋性抑制。

代表藥物

氫化可的松

潑尼松

地塞米松

化學(xué)合成

Hogg, J. A.; Beal, P. F.; Nathan, A. H.; Lincoln, F. H.; Schneider, W. P.; Magerlein, B. J.; Hanze, A. R.; Jackson, R. W. Journal of the American Chemical Society. 1955, 77 (16): 4436. doi:10.1021/ja01621a092 .

參考數(shù)據(jù)

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