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DNA損傷

細胞內正常的代謝活動與環(huán)境因素所引起的DNA損傷的發(fā)生速率約為每個細胞每天1,000至1,000,000處分子損害。但是許多別的因素能使之達到更高的速率。一個關鍵的癌相關基因（如腫瘤抑制基因）的一處未修復的損害就能對個體產生災難性的后果，而這類基因只占人類基因組的6,000,000,000（30億個堿基對）個堿基的0.000165％。

細胞核DNA與線粒體DNA損傷

人類細胞和絕大多數(shù)的真核細胞的DNA定位于細胞內的兩個地方：細胞核內和線粒體內。細胞核DNA（nDNA，nuclear DNA之縮寫）大量聚集于染色體；染色體是由DNA和纏繞其上的稱為組蛋白的珠狀蛋白質組成的。只要細胞要表達其nDNA編碼的遺傳信息，其相應的染色體區(qū)域就要拆開，定位在此處的基因才被表達，之后這一區(qū)域又固縮回原來的靜態(tài)構造。線粒體DNA（mtDNA，mitochondrial DNA之縮寫）定位于細胞器線粒體之內，存在若干個拷貝。mtDNA同樣與許多蛋白質緊密結合以形成一種叫做類核的復合體。在線粒體里面，生成三磷酸腺苷（ATP）的氧化磷酸化反應的副產物——活性含氧物種（ROS），或稱自由基，導致形成一種高度氧化的環(huán)境，已知這種環(huán)境能對mtDNA造成傷害。

DNA損傷的原因

DNA損傷可分為兩大類型： 1.內源性損傷，如被正常代謝的副產物活性氧分子（自由基）攻擊導致的損傷（自發(fā)突變）； 2.外源性損傷，由外部因素引起，例如：

在細胞分裂之前，損傷DNA的復制會引起錯誤堿基與損傷堿基相對立地結合。子代細胞由遺傳而繼承了錯誤的堿基之后，也就成了變異細胞（帶了突變的細胞），從此再無退路（除非通過很少有的回復突變和基因轉換）。

DNA的損害類型

內生性的DNA損害類型以影響DNA的初級結構（primary structure，例如：核苷酸層次的結構、配對等）為主，只有比較嚴重的外生性的DNA損害才有機會造成DNA二級結構（secondary structure，例如：DNA層次的立體結構改變）的破壞。 DNA初級結構的損害形式主要可以分為四種：

核苷酸堿基氧化（oxidation）： 例如：[8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)]，[Thymine glycol]等，這些主要是細胞內的活性含氧物種（ROS）對DNA的攻擊所造成。另外，環(huán)境中的游離輻射也常會對造成堿基的氧化作用。

核苷酸堿基烷化（alkylation）： 或常稱作甲基化，methylation)，例如[O6-methylguanine]，[N7-methylguanine]，[N3-methyladenine]等。

核苷酸堿基去氨化（deamination）： 例如：尿嘧啶，就是由于甲基化的胞嘧啶經過去氨化所形成的。

核苷酸堿基水解（hydrolysis）： 例如去嘌呤或去嘧啶作用。

核苷酸堿基錯誤配對（mismatch）： 這常常是導因于DNA復制過程當中新合成的DNA單股置入錯誤的核苷酸所導致。

而外生性的DNA損害，隨著暴露在外生性因子的時間、劑量的差異，其導致的DNA損害形式也有很大的差異。目前的研究發(fā)現(xiàn)細胞在紫外線得照射下對使得DNA會形成嘧啶二聚體，是一種外生性DNA損害的明確類型。

DNA修復機制

既然內生性（endogenous）與外生性（exogenous）的DNA損害來源均無法避免，細胞就必須面對這些DNA損害的形式采取適當?shù)拇胧?。對一個細胞來說，消極的做法是暫時容忍損害的存在，等到細胞的基因體遭受損害到一定程度，細胞自然無法再持續(xù)進行運作；而積極的做法則是針對所有可能的DNA損害發(fā)展出相對應的修復補救措施，以確?；蝮w內遺傳訊息的正確性。根據分子生物學近幾年來的研究發(fā)展，科學家已經發(fā)現(xiàn)無論是以單細胞形式存活的酵母菌到我們人類的細胞，都可以找到相對應的DNA修復機制，這說明DNA修復機制在各物種間的高度保守性（highly conservative），更充分顯示了DNA損害所造成的危害，在生物演化初期就無可避免。 在現(xiàn)存細胞內的DNA修復機制中，由DNA損害斷裂的程度可以分為兩種類型，一種是單股損害，另一種則是DNA雙股斷裂。前者修復機制通常需要借助其對應的另一股當模板（template），而后者在缺乏另一股序列當模板的情況下，則是轉而透過同源的染色體序列或姊妹染色分體來尋求支援。（在高等生物中，有時候DNA雙股斷裂的修復有時候有可能無須任何序列當模板，而徑行將斷裂部分直接接合，然而這種DNA修復方式可能隱含錯誤的概率（error-prone）。

單股和雙股DNA修復

單股DNA修復

單股DNA損害修復機制的特色是，當只要DNA兩股的其中一股發(fā)生損害，另一股在這時候就可以當作模板，以作為修正的依據。細胞為了對抗各種形式的DNA損害，發(fā)展了數(shù)種DNA單股損害的修復機制，包括：

單一蛋白所參與的直接修復機制

堿基切除修復（Base excision repair, BER）

核苷酸切除修復（Nucleotide excision repair, NER）

錯誤配對修復（Mismatch repair, MMR）

單股DNA斷裂修復（Single strand break repair, SSBR）

雙股DNA修復

DNA雙股斷裂對細胞來說是最嚴重也是最致命的DNA損害類型。不若DNA單股的損害在組蛋白的保護下或許可以逃過更進一步的損害與化學物質的攻擊，DNA雙股斷裂的結果使得DNA的末端直接裸露，在這種情況的發(fā)生若沒有及時的處理，細胞內DNA損害反應（DNA damage response）機制就會活化，其后果之一是停止細胞的生長與分裂，或者是啟動細胞凋亡，無論如何都是驅使細胞走向毀滅一途。幸好從真核生物階段細胞就已發(fā)展出數(shù)套機制用來防范DNA雙股斷裂的產生，分別是：

同源性重組（Homologous recombination，HR）

同源性重組HR修復路徑與細胞周期的進行有很高的依賴性。在G1期，染色體套數(shù)為2n的情況下，同源染色體是HR唯一可使用的模板。等到在S期／G2期有了姊妹染色分體（sister chromatid）的加入，染色體套數(shù)倍增為4n，這時候HR機制就有更多的修復模板可供選擇，因此一般認為HR修復的運作在S期／G2期比較活躍。

非同源性末端接合（Non-homologous end joining, NHEJ）

值得一提的是，NHEJ除了負責DNA損害的修復，高等生物所特有的免疫系統(tǒng)在進行V(D)J重組以產生具多樣性的抗體時，由RAG蛋白作用所造成的DNA斷裂，也是需要NHEJ來進行善后工作的。

細胞周期檢查點與DNA修復的相關性

除了既有的DNA修復機制，細胞還有一項用來對抗DNA損害生成的武器，那就是細胞周期檢查點（cell cycle checkpoint）。對于一個持續(xù)進行周期的細胞，若DNA遭受損害，除了既有的DNA修復機制可以偵測損害的地點，檢查點機制相關的蛋白也被認為具有類似的能力，只是檢查點偵測到損害形成時所做的反應是停滯細胞周期的進行。不過有越來越多的科學研究發(fā)現(xiàn)DNA修復機制與檢查點的活化有相輔相成的效果，例如；游離輻射造成DNA雙股斷裂，除了前面提到同源重組以及非同源性末端接合修復機制可以徑行修復斷裂的DNA，在檢查點扮演關鍵角色的ATM（Ataxia-Telangiectasia）蛋白質除了啟動檢查點機制以停滯細胞周期，科學家也發(fā)現(xiàn)ATM會透過直接磷酸化或透過更復雜的機制來啟動上述的修復機制。而有些蛋白質被認為同時具有檢查點活化以及DNA修復的功能，例如：p53與BRCA1，這更加說明兩種機制相互依存以降低DNA損害對細胞本身所造成的傷害。

DNA損害、修復與生物個體的關連

DNA損害可能造成細胞停止生長（senescence）、細胞凋亡或轉型成癌細胞，而對于生物個體當然不可避免的會導致對應的癥狀，即老化、死亡，或者腫瘤的形成，這些現(xiàn)象與源自細胞內產生的DNA損害無法順利透過DNA修復機制進行處理有很大的關連。拜分子生物學快速進展之賜，這十幾年來許多未知病因的癥狀陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)原來是DNA修復機制相關基因的突變或異常所造成的結果，間接證實了DNA損害對于生物個體所造成的危害。

DNA修復機制與遺傳性疾病

并非所有的DNA修復機制異常會導致遺傳性疾病發(fā)生，事實上，根據科學家的實驗結果，有更多的例子顯示缺少DNA修復機制中某些參與的基因反而導致實驗老鼠在胚胎時期突然停止發(fā)育，英文稱呼為胚胎致死（embrYonic lethality），唯有少數(shù)幸運胚胎存活而得以出生，不過可預期的這些剛出生的小生命不久將慢慢出現(xiàn)基因缺陷伴隨而來得遺傳病征。 DNA修復機制異常對生物個體最普遍的遺傳病征，大多是發(fā)育遲緩（有些也包含喪失生殖能力）、神經退化、智能不足等，也有些是免疫功能缺乏，如果缺乏事先的疾病診斷與照護，通常很容易死亡。若是年齡稍長，癌癥罹患的概率有會跟著增加，在DNA修復機制異常的情況下，很少有患者逃得過癌癥侵襲。

以下是一些遺傳性疾病與其對應的DNA修復機制：

DNA損害的累積導致癌癥的生成

DNA修復能力與癌癥的關系

DNA修復機制與臨床治療

DNA修復機制影響癌癥化療成效

DNA修復機制影響抗病毒藥物的作用

將DNA修復蛋白視為治療標靶

參見

SOS反應

細胞周期

DNA復制

基因治療

生命延續(xù)

早年衰老癥候群

參考資料

[Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 411 366-374 (2001)]

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