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醫(yī)療用途

單純性瘧疾

單獨青蒿素治療瘧疾使用會導(dǎo)致瘧原蟲復(fù)發(fā)，需要與其他藥物配合使用清除寄生蟲。世界衛(wèi)生組織（WHO）正向制藥商施壓，使其停止向市場供應(yīng)純青蒿素，以免瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生抗藥性。

重癥瘧疾

癌癥

蠕蟲寄生蟲

糖尿病

作用機(jī)制

青蒿素?zé)o論在體內(nèi)和體外的實驗中均對瘧疾有很好的殺滅效果。

青蒿素的作用機(jī)制尚不十分清楚，主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。由于對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養(yǎng)攝取，當(dāng)瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)，而又得不到補(bǔ)充，因而很快死亡。其作用方式是通過其內(nèi)過氧化物(雙氧)橋，經(jīng)血紅蛋白分解后產(chǎn)生的游離鐵所介導(dǎo)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的有機(jī)自由基及/或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質(zhì)形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡。 2015年，Wang等人利用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)手段合成了基于青蒿素結(jié)構(gòu)的化學(xué)探針，準(zhǔn)確的鑒定出了青蒿素在瘧原蟲中的100多個蛋白靶點，并且確定了青蒿素的激活依賴于瘧原蟲中生成的大量血紅素。

自由基的抗瘧作用

青蒿素及其衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過氧橋這一基團(tuán)是抗瘧作用中最重要的結(jié)構(gòu)。改變過氧基團(tuán)，青蒿素的抗瘧作用消失。青蒿素在體內(nèi)活化后產(chǎn)生自由基，繼而氧化性自由基與瘧原蟲蛋白質(zhì)中的活性殘基（例如半胱氨酸殘基中的巰基）形成共價鍵，使蛋白失去功能導(dǎo)致瘧原蟲死亡。另一種觀點認(rèn)為青蒿素轉(zhuǎn)化為碳自由基發(fā)揮烷化作用使瘧原蟲的蛋白烷基化。目前這一觀點被廣泛認(rèn)可。

對紅內(nèi)期瘧原蟲的直接殺滅作用

青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲是通過影響表膜-線粒體的功能，阻斷宿主紅細(xì)胞為其提供營養(yǎng)，從而達(dá)到抗瘧的目的。同時青蒿素對瘧原蟲配子體具有殺滅作用。

抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用

有研究推測青蒿素及其衍生物對 PfATP6 （ 英語 ： PfATP6 ） （Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強(qiáng)大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲基因組中唯一一類肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，引起細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗瘧作用。

耐藥性

有報道稱早在2003年和2004年，首例以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法的耐藥性案例就在泰國柬埔寨邊界出現(xiàn)。2005年以來，治療瘧疾最有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、老撾以及泰國邊境地區(qū)的越來越多患者中失效。

不良反應(yīng)

少數(shù)部分病人可能會出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、腹瀉，存在胚胎毒性，孕婦慎用。

性質(zhì)

  碳酸鉀甲醇溶液處理青蒿素得到的產(chǎn)物

  硫酸-乙酸處理青蒿素得到的產(chǎn)物

物理性質(zhì)

青蒿素在常溫下是一種無色針狀晶體，密度1.3g/cm ，比旋光度+68°（C=1.6，溶劑氯仿），幾乎不溶于水，易溶于氯仿、乙酸乙酯和苯；常壓下熔點156℃-157℃。青蒿素屬于正交晶系，空間群D2-P2 1 2 1 2 1 ，晶胞參數(shù)a = 24? b= 9.4? c= 6.3?。其紅外光譜具有δ-內(nèi)酯羰基的吸收（1745cm ）和過氧鍵的吸收（831、881、1115cm ）；其質(zhì)譜具有質(zhì)荷比為250的吸收，對應(yīng)的物種為分子脫去過氧橋后形成的分子離子。

化學(xué)性質(zhì)

青蒿素是一種內(nèi)酯，因而可以與鹽酸羥胺發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)物遇鐵離子顯色。雖然青蒿素含有過氧鍵，但相較于其他的過氧化物，青蒿素化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，加熱到熔點仍不分解。青蒿素可被三苯膦或碘離子定量地還原，這一反應(yīng)可用于定量分析。在常壓和鈀-碳酸鈣催化下，青蒿素的過氧鍵可被氫氣還原，生成氫化青蒿素（C 15 H 22 O 4 ）。以硼氫化鈉處理青蒿素，則內(nèi)酯的羰基被還原，生成半縮醛還原青蒿素（C 15 H 24 O 5 ）。

室溫下以碳酸鉀甲醇溶液處理青蒿素一小時，酸化后可以得到一種含有環(huán)氧基團(tuán)的五元環(huán)內(nèi)酯（C 15 H 20 O 4 ）；以硫酸-乙酸處理青蒿素可以得到另一種五元環(huán)內(nèi)酯（C 14 H 20 O 3 ）。

制法

青蒿素在 黃花蒿 中的生物合成

  青蒿素的生物合成

全合成

1982年，Hoffmann La Roch公司的研究員G.Schmid和W.Hofheinz以薄荷醇為原料首次完成了青蒿素全合成。稍后，上海有機(jī)所的周維善等人以香草醛為原料完成了這一全合成。至2003年已有十余種青蒿素全合成路線。這些路線的起始物包括薄荷酮、3-蒈烯和環(huán)己烯酮。

  青蒿素全合成的逆合成分析

從逆合成分析的角度看，青蒿素的一個特點是它的結(jié)構(gòu)中含有一個1,2,4-三噁唑環(huán)。該環(huán)實際上是一個縮酮-縮醛-內(nèi)酯體系的一部分，可以由上圖中α-過氧羥基醛（A）經(jīng)縮合反應(yīng)構(gòu)建。過氧羥基醛（A）又可以由醛（B）的烯醇醚或類似化合物經(jīng)過氧化反應(yīng)獲得。過氧化是青蒿素合成中的關(guān)鍵步驟，盡管不同的路線采用不同的方法引入過氧基團(tuán)，這步反應(yīng)產(chǎn)率總是比較低。

Schmid等人、Ravindranathan等人、Lansbury等人、周維善等人利用烯醇醚在低溫、光照和光敏劑存在下與單線態(tài)的氧分子發(fā)生的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生四員環(huán)中間體，然后開環(huán)形成過氧化物；Avery等人則利用烯基硅烷的反常臭氧化反應(yīng)引入過氧基團(tuán)。用酸處理過氧化產(chǎn)物就可以得到青蒿素。

  引入過氧基團(tuán)的兩種策略

1989年，Nancy Acton等人發(fā)現(xiàn)，在低溫和光照下，二氫青蒿酸可以被兩當(dāng)量的氧氣直接氧化成青蒿素，產(chǎn)率17%-32%。后續(xù)研究表明在反應(yīng)中，二氫青蒿酸先與一分子單線態(tài)氧發(fā)生烯反應(yīng)，生成過氧化物。再與另一分子三線態(tài)氧反應(yīng)，開環(huán)生成α-過氧羥基醛（A），最后脫水產(chǎn)生青蒿素。不久這一反應(yīng)就被用于改進(jìn)青蒿素的全合成路線。  

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