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　　貞觀二十三年(649年)，唐太宗病逝于行宮翠微宮，遺命長孫無忌與褚遂良輔政，太子李治悲痛欲絕，抱著長孫無忌的脖子痛哭，長孫無忌請李治處理政事以安內(nèi)外，李治仍哀哭不止，無忌道：“陛下將宗廟社稷交付殿下，您怎能只知哭泣?”他秘不發(fā)喪，并讓李治迅速趕回長安。

　　六月，太子李治繼位，是為唐高宗，長孫無忌進(jìn)拜太尉、同中書門下三品，仍兼任揚(yáng)州都督，主持朝政，當(dāng)時，長孫無忌以元舅的身份輔政，每有進(jìn)言，唐高宗都優(yōu)先采納，曾有洛陽百姓李弘泰誣告長孫無忌謀反，高宗立即下令將其處斬。

　　永徽四年(653年)，唐高宗命長孫無忌審理房遺愛謀反案，吳王李恪名望素高，且與長孫無忌有舊怨，長孫無忌欲借機(jī)誅殺李恪，以絕眾望，便誣稱李恪也參與謀反，二月，房遺愛等人被處斬，李恪也被賜死，死前大罵：“長孫無忌竊弄威權(quán)，陷害良善，祖宗有靈，必讓其宗族覆滅?！苯耐趵畹雷凇Ⅰ€馬都尉執(zhí)失思力因與長孫無忌不和，也被流放嶺南。

　　永徽五年(654年)，唐高宗欲廢黜王皇后，立武昭儀(武則天)為皇后，他擔(dān)心大臣不從，便與武則天到長孫無忌家中飲宴，賞賜金寶繒錦十車，又任命無忌的三個庶子為朝散大夫，并以皇后無子來暗示無忌。

　　長孫無忌卻假裝不明白高宗的意思，顧左右而言他，高宗怏怏而歸，后來，武則天的母親楊氏多次到長孫無忌家中請求，禮部尚書許敬宗也加以勸說，但都被無忌正色拒絕。

　　永徽六年(655年)，唐高宗決定廢后，召長孫無忌、李勣、于志寧、褚遂良入內(nèi)殿商議，李勣稱病未去，于志寧噤不敢言，褚遂良則激烈反對，長孫無忌雖未明言反對，但卻在一定程度上支持褚遂良，但唐高宗最終還是將王皇后廢為庶人，改立武則天為皇后，武則天因長孫無忌接受賞賜卻不肯支持自己，對他懷恨在心。