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研究史

早期學(xué)習(xí)理論

19世紀(jì)神經(jīng)生理學(xué)家圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾提出，記憶可能是存儲(chǔ)在突觸——連接神經(jīng)元、以允許它們之間互相交流的節(jié)點(diǎn)之中。

在19世紀(jì)末，科學(xué)家們普遍認(rèn)為成人大腦的神經(jīng)元的數(shù)量（約1000億個(gè) ）不會(huì)隨年齡增長而顯著增加，因此神經(jīng)生物學(xué)家一般都相信記憶的形成并非神經(jīng)元增生的結(jié)果 。由于這種認(rèn)識(shí)，記憶如何在沒有新神經(jīng)元形成時(shí)產(chǎn)生，就成為一個(gè)有待解決的問題。

西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾是最早認(rèn)識(shí)到學(xué)習(xí)機(jī)制并不需要形成新神經(jīng)元的科學(xué)家之一。在他于1894年在倫敦皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院發(fā)表的演講中，他提出，記憶可能是由加強(qiáng)現(xiàn)有神經(jīng)元之間的聯(lián)系、從而提高它們溝通的有效性而形成的。 唐納德·赫布在1949年提出的理論中呼應(yīng)了卡哈爾的思想，進(jìn)一步提出細(xì)胞可能通過構(gòu)建新的連接或經(jīng)歷代謝變化而提高它們的溝通能力。

雖然這些記憶形成的理論現(xiàn)在已是常識(shí)，但當(dāng)時(shí)卻是超前的。19世紀(jì)末和20世紀(jì)初的神經(jīng)科學(xué)家和心理學(xué)家還沒有足夠的神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)，能觀察神經(jīng)元內(nèi)電位的微電極一直到1949年才發(fā)明 ，長時(shí)程增強(qiáng)作用就是在這之后才發(fā)現(xiàn)的 。

發(fā)現(xiàn)

LTP最初是在兔海馬體中發(fā)現(xiàn)的。在人類中，海馬體位于顳葉中間。圖中最上面是額葉，最下面是枕葉。

泰耶·勒莫1966年首次在挪威奧斯陸 佩爾·安德森 （ 英語 ： Per Andersen ） 的實(shí)驗(yàn)室中觀察LTP。 在那兒勒莫對經(jīng)過麻醉的兔進(jìn)行了一系列神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)，以研究海馬體在短期記憶中的作用。

勒莫的實(shí)驗(yàn)聚焦于神經(jīng)節(jié)點(diǎn)、或突觸，從 穿通纖維 （ 英語 ： perforant pathway ） 到 齒狀回 （ 英語 ： dentate gyrus ） 。勒莫通過刺激穿通通路的突觸前纖維和記錄齒狀回突觸后細(xì)胞的反應(yīng)來進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。正如預(yù)期的那樣，單脈沖電信號刺激穿通通路纖維引發(fā)了齒狀回細(xì)胞的興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）。勒莫意外的觀察到，當(dāng)他對突觸前纖維施加高頻度刺激時(shí)，突觸后細(xì)胞對這些單脈沖刺激的反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)很長一段時(shí)間。當(dāng)這一系列刺激被接受后，后續(xù)的單脈沖刺激會(huì)在突觸后細(xì)胞群中激發(fā)增強(qiáng)、延長了的EPSP。這種現(xiàn)象——即高頻刺激可引發(fā)突觸后細(xì)胞的持久增強(qiáng)反應(yīng)——最初被稱為“持久增強(qiáng)作用”（long-lasting potentiation）。

蒂莫西·布利斯1968年加入了安德森的實(shí)驗(yàn)室， 與勒莫合作，二人在1973年發(fā)表了第一篇關(guān)于海馬體長時(shí)程增強(qiáng)作用的論文。 布利斯和托尼·加德納-梅德溫在同一期刊物中發(fā)表了在清醒動(dòng)物身上觀察到長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的類似報(bào)告。 1975年，道格拉斯和戈達(dá)德提出將“長時(shí)程增強(qiáng)”作為持久增強(qiáng)作用的新名稱。 安德森建議發(fā)現(xiàn)者采納這個(gè)新名詞，也許是因?yàn)槠淇s寫“LTP”更容易發(fā)音。

模型與理論

突觸被反復(fù)刺激。

更多樹突受體。

更多神經(jīng)遞質(zhì)。

神經(jīng)元間的聯(lián)系得到增強(qiáng)。

LTP的物理和生物學(xué)機(jī)制仍未得到透徹的闡明，但已經(jīng)發(fā)展了一些成功的模型。樹突棘是樹突上突出的一種結(jié)構(gòu)，隨著時(shí)間的流逝不斷的伸出、收回，對它的研究顯示，棘電阻與有效樹突強(qiáng)度存在某種關(guān)系，因?yàn)樗鼈兣c細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變均相關(guān)。20世紀(jì)80年代發(fā)展出了一些新的數(shù)學(xué)模型，比如 BCM理論 （ 英語 ： BCM theory ） ，探討了細(xì)胞內(nèi)鈣離子與NMDA受體 電壓門控離子通道 （ 英語 ： Voltage-gated ion channels ） 的關(guān)系，從生物學(xué)上和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證上都修正了經(jīng)典的、未經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的赫布學(xué)習(xí)模型。還有一些人提出重新安排或統(tǒng)一受體調(diào)節(jié)、LTP、突觸強(qiáng)度之間的關(guān)系。

種類

雖然LTP最初是在兔海馬體中發(fā)現(xiàn)的，但后來在其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)——比如大腦皮質(zhì)、小腦、杏仁核等組織中都發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。 羅伯特·馬倫卡，一個(gè)著名的LTP研究者，認(rèn)為LTP甚至可能發(fā)生在所有哺乳動(dòng)物大腦中的興奮性突觸。

不同的大腦區(qū)域表現(xiàn)出不同形式的LTP。神經(jīng)元之間的特殊LTP類型取決于多項(xiàng)因素。其中一個(gè)因素觀察LTP時(shí)被觀察者的年齡。例如，未成熟??海馬體中LTP的分子機(jī)制不同于那些成熟海馬體LTP的機(jī)制。 一個(gè)特定的細(xì)胞所使用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與LTP的特定類型有關(guān)。例如，一些海馬體的LTP類型取決于NMDA受體，其他一些類型則可能取決于代謝型麩胺酸鹽受體（mGluR），還有一些則取決于其他分子。大腦中信號通路的這些于LTP關(guān)聯(lián)的不同類型，以及各種通路在腦中的廣泛分布，決定了不同的神經(jīng)元間的LTP部分取決于觀察到它的解剖部位。 例如，海馬體謝弗側(cè)支通路中的LTP是NMDA受體依賴型，而苔蘚纖維通路中的LTP則不依賴NMDA受體。

誘導(dǎo)LTP所需的突觸前和突觸后活動(dòng)是LTP分類的又一標(biāo)準(zhǔn)。廣義上講，LTP可以分為成赫布機(jī)制、非赫布機(jī)制和反赫布機(jī)制。這些名詞借自赫布的假設(shè)，總而言之就是“互相發(fā)射電信號的細(xì)胞連接在一起”。誘導(dǎo)赫布型LTP需要突觸前和突觸后同步去極化。 非赫布型LTP則不需要突觸前和突觸后同時(shí)去極化，海馬體苔蘚纖維通路中的LTP就是一個(gè)例子。 反赫布型LTP是非赫布型LTP的一種特殊類別，誘導(dǎo)它要求同步的突觸前去極化和相應(yīng)的突觸后超極化。

由于其組織可見、LTP誘導(dǎo)容易操作，海馬體CA1區(qū)已成為研究哺乳動(dòng)物L(fēng)TP的典型位點(diǎn)。特別是成熟海馬體CA1區(qū)NMDA受體依賴型LTP是LTP中研究的最多的類型，也是本條目的重點(diǎn)。

性質(zhì)

NMDA受體依賴型LTP具有幾個(gè)特性，包括輸入專一性、關(guān)聯(lián)性、協(xié)同性和持久性。

前期

前期LTP不依賴蛋白質(zhì)合成。上圖是解釋前期LTP的一種模型。

鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II（CaMKII）可能在前期LTP過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。

維持

由于誘導(dǎo)LTP需要短期的激發(fā)鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C，維持E-LTP（LTP的早期形式）的一個(gè)特點(diǎn)就是這些酶的持續(xù)活動(dòng)。在這一階段，與鈣不相聯(lián)系的ζ型蛋白激酶C，會(huì)自發(fā)的活躍起來。最終它們就能引發(fā)磷酸化事件，這是E-LTP所必須的。

表達(dá)

在磷酸化反應(yīng)中，一個(gè)小的磷酸基團(tuán)被添加到另一個(gè)分子，以改變那個(gè)分子的活性。自動(dòng)激發(fā)的CaMKII和PKC使用磷酸化反應(yīng)來進(jìn)行E-LTP表達(dá)的兩大主要機(jī)制。首先，最重要的是，現(xiàn)有的AMPA受體磷酸化可以增強(qiáng)活性。其次，它們介導(dǎo)或調(diào)節(jié)額外的AMPA受體插入到突觸后膜。 重要的是，在E-LTP中分配AMPA受體給突觸與蛋白質(zhì)合成過程是各自獨(dú)立的。這是因?yàn)橥挥|后膜上連接有非突觸的AMPA受體儲(chǔ)存。適當(dāng)LTP誘導(dǎo)的刺激到達(dá)時(shí)，非突觸AMPA受體迅速在蛋白激酶的作用下募集到突觸后膜上。如前所述，AMPA受體是大腦的最豐富的谷氨酸受體，可調(diào)節(jié)其大部分興奮活動(dòng)。通過增加突觸中AMPA受體的效率和數(shù)量，后續(xù)的興奮性刺激就能產(chǎn)生更大的突觸后反應(yīng)。

上述E-LTP的模型描述的全部是誘導(dǎo)、維持和表達(dá)的突觸后機(jī)制，不過E-LTP的表達(dá)可能會(huì)出現(xiàn)一個(gè)附加的突觸前程序。其中一種假說認(rèn)為，這種突觸前促進(jìn)程序是由于E-LTP過程中突觸后細(xì)胞中持久的CaMKII活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致一種“逆行信使”的合成。根據(jù)這一假說，新合成的信使穿越突觸后細(xì)胞與突觸前細(xì)胞間的突觸間隙，而導(dǎo)致促進(jìn)對后續(xù)刺激的突觸前反應(yīng)的一系列事件。這些事件可能包括神經(jīng)遞質(zhì)囊泡數(shù)量或囊泡釋放概率的增加，或兩者兼而有之。逆行信使除了為突觸前早期LTP表達(dá)打下基礎(chǔ)，也可能在后期LTP中發(fā)揮作用。

后期

科學(xué)家認(rèn)為，LTP的前期和后期是由細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶銜接的。

后期LTP（L-LTP）是E-LTP的自然延伸。不同于與蛋白質(zhì)合成相互獨(dú)立的E-LTP，L-LTP需要基因轉(zhuǎn)錄 和蛋白質(zhì)合成， 這些過程均發(fā)生在突觸后細(xì)胞中。L-LTP有兩個(gè)階段：第一階段依賴于蛋白質(zhì)合成，第二階段則既需要基因轉(zhuǎn)錄，也需要蛋白質(zhì)合成。這兩個(gè)階段有時(shí)分別被稱為LTP2和LTP3，在這種命名法中E-LTP稱為LTP1。

誘導(dǎo)

后期LTP是由基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成所引發(fā)的變化所誘導(dǎo)的，這個(gè)過程由E-LTP期間激活的蛋白激酶（如MAPK）的持續(xù)激發(fā)而引起。 事實(shí)上，MAPK，特別是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），可能是E-LTP和L-LTP之間的分子聯(lián)系，因?yàn)樵S多E-LTP中涉及的信號通路，包括CaMKII和PKC，可以在ERK刺激下收斂。 最近的研究表明，L-LTP的誘導(dǎo)可以依靠重合的分子事件，即PKA激活和鈣離子內(nèi)流，來收斂CRTC1（TORC1）——cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的一個(gè)強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)錄激活體。LTP的協(xié)同性要求一種精確的分子符合，而且據(jù)推測，學(xué)習(xí)的過程也是如此。

維持

激活后，ERK可以磷酸化一系列的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核分子，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成以及L-LTP中觀察到的形態(tài)學(xué)改變。 這些細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核分子包括CREB這樣的轉(zhuǎn)錄因子。 ERK-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子活性的變化可能會(huì)觸發(fā)蛋白質(zhì)的合成，為L-LTP的打下基礎(chǔ)。一個(gè)這樣的分子可能是蛋白激酶Mζ（PKMζ）——一種持續(xù)活躍激酶，它的合成能增強(qiáng)之后LTP的誘導(dǎo)。 PKMζ是非典型的PKC亞型，缺乏調(diào)節(jié)亞基，但盡管如此仍然能被構(gòu)成地激活。 不同于其他激酶介導(dǎo)的LTP，PKMζ不只是活躍在LTP誘導(dǎo)后的第30分鐘，而是后期LTP維持的必要條件。 因此，PKMζ對持久性記憶、而且很可能對維持長期記憶都是重要的。事實(shí)上，對大鼠海馬體施用PKMζ抑制劑會(huì)導(dǎo)致逆行性失憶癥，但短期記憶卻是完整，這說明PKMζ對短期記憶沒有作用。 最近的研究表明，PKMζ通過指揮突觸支架蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和重組來維持L-LTP， 以為L-LTP的表達(dá)做準(zhǔn)備。 然而更進(jìn)一步的研究顯示，缺乏PKMζ的轉(zhuǎn)基因小鼠可以表現(xiàn)出正常的LTP，故而PKMζ的必要性尚有爭論。

表達(dá)

L-LTP中合成的蛋白質(zhì)的種類只有少數(shù)是已知的。不管它們是何種蛋白，據(jù)認(rèn)為它們有助于增加樹突棘數(shù)目、比表面積、以及與L-LTP的表達(dá)相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后敏感性。后者可能部分是由增強(qiáng)L-LTP過程中AMPA受體的合成而導(dǎo)致的。后期LTP也與突觸前突出結(jié)合蛋白的合成和突觸小泡數(shù)量增加有關(guān)，這表明L-LTP不僅誘導(dǎo)突觸后細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成，也對突觸前細(xì)胞發(fā)生作用。像前面所提到的那樣，突觸后LTP誘導(dǎo)導(dǎo)致突觸前蛋白質(zhì)的合成，突觸后和突觸前細(xì)胞必然存在某種交流。這可能是通過逆行信使的合成而達(dá)成的。

即使在僅限于突觸后事件的研究中，科學(xué)家還沒有確定的構(gòu)成L-LTP基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)合成的位置。具體來說，目前還不清楚蛋白質(zhì)的合成到底發(fā)生在突觸后胞體或樹突中。盡管早在20世紀(jì)60年代就有人觀察到樹突中的核糖體（蛋白質(zhì)合成機(jī)器的主要構(gòu)件），但當(dāng)時(shí)認(rèn)為神經(jīng)元中細(xì)胞體才是蛋白質(zhì)合成的主要部位。這種判斷直到20世紀(jì)80年代都沒有受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)，據(jù)那時(shí)的研究者報(bào)道，觀察到了樹突中的蛋白質(zhì)合成，而它們與細(xì)胞體的聯(lián)系已被切斷。 更近的研究表明，這種類型的樹突蛋白質(zhì)合成對某些類型的LTP是必需的。

樹突蛋白質(zhì)合成的假說流行的原因之一是，它為LTP相關(guān)的特異性提供了一種可能的機(jī)理。具體而言，如果樹突蛋白質(zhì)合成確實(shí)是L-LTP的基礎(chǔ)，只有接收LTP誘導(dǎo)刺激的樹突棘會(huì)經(jīng)歷LTP，增強(qiáng)作用不會(huì)傳播到相鄰的突觸。 相比之下， 發(fā)生在胞體內(nèi)的全域蛋白質(zhì)合成，會(huì)使得蛋白質(zhì)被運(yùn)送到細(xì)胞的每一個(gè)區(qū)域，包括沒有收到LTP誘導(dǎo)刺激的突觸。樹突蛋白質(zhì)合成提供了一種機(jī)制的特殊性，全域蛋白質(zhì)合成似乎就達(dá)不到這個(gè)要求。然而，突觸標(biāo)識(shí)假說卻能夠成功地統(tǒng)一解釋全域蛋白質(zhì)合成、突觸的特異性和協(xié)同性 。

逆行信號

逆行信號假說試圖解釋，LTP在突觸后誘導(dǎo)和表達(dá)時(shí)，一些證據(jù)表明它在突觸前同樣有表達(dá)的現(xiàn)象。 因?yàn)檎５耐挥|傳遞是有方向性的，從突觸前傳遞到突觸后細(xì)胞，因而這種傳導(dǎo)信號被稱為“逆行信號”。對于突觸后發(fā)生、并部分在突觸前表達(dá)的誘導(dǎo)，信息必須從發(fā)生表達(dá)的突觸后細(xì)胞逆向傳導(dǎo)給突觸前的細(xì)胞。一旦有信息，將會(huì)啟動(dòng)級聯(lián)事件，導(dǎo)致突觸前成分的表達(dá)，如神經(jīng)遞質(zhì)囊泡釋放的概率增加。

逆行信號目前是有爭議的，一些研究者完全不相信突觸前細(xì)胞參與LTP的表達(dá)。即使假說的支持者之間，信使的種類也存在爭議。早期的研究者認(rèn)為是一氧化氮，而最新的證據(jù)則表明很可能是細(xì)胞黏附蛋白。

突觸標(biāo)識(shí)

樹突蛋白質(zhì)合成假說獲得廣泛接受之前，科學(xué)家普遍同意L-LTP相關(guān)蛋白質(zhì)的合成發(fā)生在胞體。此外，還有認(rèn)為這種合成的產(chǎn)品以一種非特異性的方式被運(yùn)往細(xì)胞各個(gè)區(qū)域。因此，就必須解釋蛋白質(zhì)的合成發(fā)生在胞體內(nèi)如何才能不損害LTP的輸入特異性。突觸標(biāo)識(shí)假說試圖解決這個(gè)難題，即胞體內(nèi)合成蛋白質(zhì)如何確保只達(dá)到已收到LTP誘導(dǎo)刺激的突觸。

突觸標(biāo)識(shí)假說認(rèn)為，已收到LTP誘導(dǎo)刺激的突觸會(huì)合成一個(gè)“突觸標(biāo)記”，這個(gè)突觸標(biāo)記可能有助于捕捉可塑性相關(guān)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)從胞體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞各處。 對于裸鰓類生物加利福尼亞海兔LTP的研究顯示，突觸標(biāo)記與LTP輸入特異性有關(guān)。 一些證據(jù)表明，對于兩個(gè)相距甚遠(yuǎn)的突觸，一個(gè)突觸LTP的誘導(dǎo)刺激驅(qū)動(dòng)好幾個(gè)信號級聯(lián)，激發(fā)細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)。同一個(gè)突觸（而不是未刺激的突觸）中，樹突的蛋白質(zhì)合成會(huì)建立一個(gè)短期的突觸標(biāo)記（不到三個(gè)小時(shí)）。基因表達(dá)的產(chǎn)物會(huì)運(yùn)輸?shù)秸麄€(gè)細(xì)胞，但只被有突觸標(biāo)記的突觸捕獲。因此，只有接收LTP的誘導(dǎo)刺激突觸會(huì)表現(xiàn)出增強(qiáng)作用。

突觸標(biāo)識(shí)假說也可以解釋LTP的關(guān)聯(lián)性和協(xié)同性。關(guān)聯(lián)性是指一個(gè)突觸由于LTP而導(dǎo)致興奮時(shí)，另一只受到微弱刺激的突觸也會(huì)發(fā)生LTP。一般人們只想到強(qiáng)烈刺激的突觸會(huì)歷經(jīng)LTP（僅微弱刺激不足以誘導(dǎo)其中任一突觸的LTP），但實(shí)際上兩個(gè)突觸均會(huì)歷經(jīng)LTP。雖然微弱的刺激不能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)在胞體內(nèi)合成的，它們可能會(huì)促進(jìn)突觸標(biāo)識(shí)的合成。同時(shí)，對于單獨(dú)通路的強(qiáng)烈刺激，能夠誘導(dǎo)胞體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，可能促使生產(chǎn)可塑性相關(guān)的蛋白質(zhì)，而運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞各處。這樣兩個(gè)突觸均表現(xiàn)出突觸標(biāo)識(shí)，故都將捕獲蛋白質(zhì)產(chǎn)物，致使經(jīng)歷強(qiáng)刺激和弱刺激的通路均表現(xiàn)出LTP 。

協(xié)同性是指，兩個(gè)單獨(dú)施加時(shí)不足以誘導(dǎo)LTP的微弱刺激同時(shí)作用于兩個(gè)突觸時(shí)，兩個(gè)突觸均被激活。突觸標(biāo)識(shí)并不能解釋多個(gè)微弱的刺激為何能形成協(xié)作，而足以刺激誘導(dǎo)LTP（這是前面描述的突觸后興奮疊加所能解釋的）。相反，突觸標(biāo)識(shí)能夠解釋弱刺激突觸的能力，其中任何一個(gè)不足以獨(dú)立產(chǎn)生LTP，但卻能夠一起收到蛋白質(zhì)合成產(chǎn)物。像之前描述的那樣，這可能是通過微弱突觸刺激后的本地突觸標(biāo)識(shí)的合成來完成的 。

調(diào)制

如前所述，作為LTP基礎(chǔ)的那些分子可被歸類為介體或調(diào)制物。LTP介體是這樣一種分子，如NMDA受體或鈣，其存在和活動(dòng)幾乎是所有條件下激發(fā)LTP所必需的。而調(diào)制物則是可以改變LTP狀態(tài)的一種分子，但對于它的產(chǎn)生或表達(dá)不是必需的。

除了上述的信號通路，海馬體LTP可能會(huì)被多種調(diào)制物改變。例如，類固醇激素雌二醇可通過驅(qū)動(dòng)CREB磷酸化和隨后的樹突棘生長來增強(qiáng)LTP。 此外，β-腎上腺素受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素可改變后期LTP所依賴的蛋白質(zhì)的合成。 一氧化氮合酶活性也可能會(huì)影響隨后鳥苷酸環(huán)化酶的激活和PKG。 同樣，多巴胺受體的激活可通過cAMP/PKA信號通路增強(qiáng)LTP。

與行為記憶的關(guān)聯(lián)

雖然細(xì)胞培養(yǎng)中突觸的LTP似乎為學(xué)習(xí)和記憶提供了一個(gè)良好的基礎(chǔ)，LTP對于行為學(xué)習(xí)——即整個(gè)生物水平的學(xué)習(xí)的貢獻(xiàn)，無法從體外研究中簡單的推斷出來。出于這個(gè)原因，科學(xué)家為探明LTP是否是一個(gè)活體動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶的要求做了相當(dāng)大的努力。LTP在恐懼情緒的建立上也起著至關(guān)重要的作用。

空間記憶

莫里斯水迷宮測試用來檢驗(yàn)NMDA受體對于建立空間記憶的重要性。

1986年，理查德·莫里斯提供了LTP的確是在體內(nèi)形成記憶所必需的最早的一些證據(jù)。 他通過藥理學(xué)方法修飾大鼠的海馬體，以測試它們的空間記憶，因?yàn)楹ｑR體對空間學(xué)習(xí)的重要作用當(dāng)時(shí)已然很明了。莫里斯對它們進(jìn)行水迷宮訓(xùn)練，這些大鼠在漆黑的泳池內(nèi)游泳，直到他們能夠找到水面之下隱藏的平臺(tái)。在這種訓(xùn)練中，正常大鼠會(huì)將隱蔽平臺(tái)的位置與迷宮中布置的明顯線索相關(guān)聯(lián)。訓(xùn)練結(jié)束后，將一組大鼠的海馬體用NMDA受體拮抗劑APV處理，而另一組則作為對照。然后兩組均進(jìn)行水迷宮空間記憶測試。對照組大鼠能夠找到平臺(tái)并從池中逃脫，而APV處理大鼠的表現(xiàn)明顯不正常。此外，取自兩組大鼠的海馬體切片中，LTP本來很容易受控誘導(dǎo)，但在經(jīng)APV處理的大鼠腦中卻無法誘導(dǎo)。這提供了早期的證據(jù)，證明NMDA受體——乃至LTP——至少是某些類型的學(xué)習(xí)和記憶所必需的。

類似的，利根川進(jìn)在1996年發(fā)現(xiàn)，海馬體CA1區(qū)對活鼠空間記憶的形成至關(guān)重要。只有當(dāng)大鼠處于特定區(qū)域——稱為“位置區(qū)域”時(shí)，位于該CA1區(qū)的所謂位置細(xì)胞才會(huì)變得活躍。由于這些位置區(qū)域分布在整個(gè)環(huán)境中，一個(gè)種解釋是，位置細(xì)胞組在海馬體中能夠構(gòu)成地圖。這些地圖的精度決定了大鼠如何學(xué)習(xí)周圍的環(huán)境，以及它如何探索環(huán)境。利根川發(fā)現(xiàn)破壞NMDA受體——特別是通過遺傳學(xué)手段去除CA1區(qū)NR1亞基的大鼠，位置區(qū)域的產(chǎn)生明顯沒有對照組精確。也就是說，當(dāng)NMDA受體受損時(shí)，大鼠會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的空間地圖。正如預(yù)期的那樣，這些大鼠在空間測試中與對照組相比表現(xiàn)很差，進(jìn)一步支持了LTP在空間學(xué)習(xí)中的作用。

抑制性回避

2006年，喬納森·惠特洛克和他的同事報(bào)道了一系列的實(shí)驗(yàn)，提供了關(guān)于LTP對行為記憶的作用的也許是最強(qiáng)有力的證據(jù)。 他們認(rèn)為LTP是行為學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)，兩個(gè)過程相互模仿相互禁錮。研究人員采用一種抑制性回避學(xué)習(xí)范式在明暗室兩室裝置中訓(xùn)練大鼠，大鼠進(jìn)入暗室時(shí)會(huì)被施以足底電擊。海馬體CA1區(qū)的突觸分析顯示，抑制性回避訓(xùn)練誘導(dǎo)體內(nèi)AMPA受體的磷酸化，與體外LTP時(shí)所觀察到的類型相同，這說明抑制性回避訓(xùn)練能夠模擬LTP。此外，訓(xùn)練中增強(qiáng)的突觸不能在實(shí)驗(yàn)操作中進(jìn)一步增強(qiáng)，否則會(huì)誘導(dǎo)LTP，也就是說，抑制性回避測試同時(shí)也能禁錮LTP。在回應(yīng)文章中，蒂莫西·布利斯和同事表示，這些和相關(guān)實(shí)驗(yàn)“為LTP作為記憶的神經(jīng)機(jī)制的情況下提供了實(shí)質(zhì)的證明?！?

臨床意義

LTP對疾病的作用比它在突觸可塑性基本機(jī)制中的作用尚不太清楚。然而，LTP的改變可能會(huì)導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括抑郁癥、帕金森病、癲癇和 神經(jīng)性疼痛 （ 英語 ： Neuropathic pain ） 。 LTP受損可能對阿茲海默病和藥物成癮也有一定作用。

阿茲海默癥

阿茲海默病中淀粉樣前體蛋白（APP）處理過程的異常會(huì)擾亂LTP，據(jù)認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致病人發(fā)病早期出現(xiàn)的認(rèn)知能力下降。

LTP引起了不少阿茲海默癥（AD）研究者的注意。這是一種神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致明顯的認(rèn)知能力下降和癡呆。這種惡性病變與發(fā)生在海馬體和內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的退行性改變有關(guān)。由于海馬體對LTP的影響，一些人認(rèn)為，認(rèn)知能力下降可能與LTP受損有關(guān)。

2003年，在對已有文獻(xiàn)進(jìn)行考察的基礎(chǔ)上，羅溫等人提出一種模型，來解釋LTP如何影響AD。AD很可能，至少部分的，由淀粉樣前體蛋白（APP）處理過程的異常而導(dǎo)致。這種不正常的過程的結(jié)果是，這種蛋白的片段，稱為 β-淀粉樣蛋白 （ 英語 ： Beta amyloid ） （Aβ）的積累。 Aβ既可以溶解形式，也可以纖維狀形式存在。按照羅云的假說，APP處理異常導(dǎo)致可溶性Aβ的積累，會(huì)損害海馬體LTP，并最終導(dǎo)致AD早期所表現(xiàn)出的認(rèn)知能力下降的癥狀。

AD也可能通過有別于Aβ的機(jī)制損害LTP。例如，研究表明，PKMζ酶積累于 神經(jīng)原纖維纏結(jié) （ 英語 ： Neurofibrillary tangle ） ，而神經(jīng)原纖維纏結(jié)正是AD的病理標(biāo)識(shí)。 PKMζ對于維持后期LTP至關(guān)重要。

藥物成癮

成癮醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究最近也很關(guān)注LTP，由于一種假說認(rèn)為，藥癮是學(xué)習(xí)和記憶的一種強(qiáng)大形式。 成癮是一種復(fù)雜的神經(jīng)行為現(xiàn)象，涉及大腦的各個(gè)部分，如腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和伏隔核（NAc）。有研究表明，腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核突觸能夠歷經(jīng)LTP， 這種LTP可能是被歸類為成癮的那些行為的病因。

參見

突觸可塑性

神經(jīng)可塑性

長期抑制作用

長期記憶

延伸閱讀

Bliss, T; Collingridge, G; Morris, R. Long-term potentiation: enhancing neuroscience for 30 years. Oxford: Oxford University Press. 2004. ISBN 0-19-853030-7.

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